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达卡他韦(印度Mylan 60mg×28片/盒)

浏览次数:1126 分类:肝病药

印度Mylang公司生产的达卡他韦(MyDekla)可与索非布韦联(Sofosbuvir)用的治疗丙肝基因1、3型得药物,无肝硬化的丙肝患者可通过12周治疗后达到治愈,有肝硬化可考虑索非布韦(Sofosbuvir)+达卡他韦(Daclatasvir)的24周方案或增加利巴韦林联合治疗。


印度Mylan生产的达卡他韦(MyDekla)相册


生产企业:印度Mylan Pharmaceuticals Pvt.Ltd

规格:60mg×28片/盒

商标:MyDekla

通用名:Daclatasvir


分子式:C40H50N8O6•2HCl

分子量:738.88

有效期:24个月

贮藏:30℃以下,儿童不可接触


临床药理学

一、作用机制

达卡他韦(Daclatasvir)是一种对丙型肝炎病毒直接作用抗病毒药(DAA)。

二、药效动力学

心脏电生理学在一个剂量3倍最大推荐剂量,达卡他韦(Daclatasvir)不延长QT间期至任何临床上相关程度。

三、药代动力学

在健康成年受试者和在有慢性HCV受试者中评价达卡他韦的药代动力学性质。在HCV-感染受试者达卡他韦(Daclatasvir)的给药直至60 mg每天1次,导致Cmax,AUC,和Cmin接近剂量-正比例增加。稳态预期是每天1次达卡他韦(Daclatasvir)给药的约4天后。健康和HCV-感染受试者间达卡他韦(Daclatasvir)的暴露相似。在表8中显示在慢性HCV-感染受试者中对达卡他韦(Daclatasvir)60 mg每天1次群体药代动力学估算值。

(1)吸收和生物利用度

在HCV-感染受试者多次口服剂量达卡他韦(Daclatasvir)范围从1 mg至100 mg每天1次后,血浆峰浓度发生在药后2小时内。用人Caco-2细胞在体外研究表明达卡他韦 是P-gp的一个底物。片剂的绝对生物利用度为67%.

(2)食物对口服吸收的影响

在健康受试者中,一个高-脂肪,高-热量餐(约95总kcal,492 kcal来自脂肪,312 kcal来自碳水化合物,144 kcal来自蛋白)后给予达卡他韦(Daclatasvir)60 mg片与空腹条件比较分别减低达卡他韦(Daclatasvir)Cmax和AUC(0-inf)28%和23%。一个低-脂肪,低-热量餐(约277总kcal,41 kcal来自脂肪,190 kcal来自碳水化合物,44 kcal来自蛋白)后给予达卡他韦(Daclatasvir)60 mg片与空腹条件比较未观察到食物影响。

(3)分布

在HCV-感染受试者中用多次给药,达卡他韦(Daclatasvir)的蛋白结合是约99%和在研究的剂量范围(1-100 mg)与剂量无关。在接受达卡他韦(Daclatasvir)口服接着100 μg [13C,15N]- 达卡他韦(Daclatasvir)静脉剂量受试者,估算的在稳态分布容积为47 L。

(4)代谢

达卡他韦(Daclatasvir)是一个CYP3A的底物,以CYP3A4是主要CYP同工型负责代谢。在健康受试者中单剂量口服25 mg 14C-达卡他韦后,血浆中放射性的大多数是主要地归咎于母药(97%或更大)。

(5)消除

在健康受试者中单剂量口服给予25 mg 14C-达卡他韦(Daclatasvir)后,在粪中回收总放射性的88%(剂量的53%未未变化达卡他韦(Daclatasvir))和在尿中排泄剂量的6.6%(主要地为未变化达卡他韦)。在HCV-感染受试者中达卡他韦 的多次给药后,剂量范围从1 mg至100 mg每天1次,达卡他韦 的末端消除半衰期范围从约12至15小时。在接受达卡他韦(Daclatasvir)口服接着100 μg [13C,15N]- 达卡他韦(Daclatasvir)静脉剂量受试者,总清除率为4.2 L/h。

(6)特殊人群

① 肾受损

在有肾受损非–HCV-感染受试者研究单次口服剂量60 mg后达卡他韦(Daclatasvir)的药代动力学。利用一个回归分析,在有肌酐清除率(CLcr)值(90 mL/min的CLcr,利用Cockcroft-Gault CLcr公式确定)60,30,和15 mL/min受试者相对于有正常肾功能受试者预测的AUC(0-inf) 达卡他韦被估算将分别是较高26%,60%,和80%,而,非结合达卡他韦 的AUC(0-inf) 相对于有正常肾功能受试者,对受试者有CLcr值60,30,和15 mL/min被被预测分别将是18%,39%,和51%较高。利用观察数据,有终末期肾病受试者需要血液透析,与有正常肾功能受试者当利用Cockcroft-Gault CLcr公式确定比较,达卡他韦  AUC(0-inf)有一个27% 增加和非结合AUC(0-inf)一个20%增加。达卡他韦(Daclatasvir)是与血浆蛋白高度结合和通过透析可能不能去除。

②肝受损

在有轻度(Child-Pugh A),中度(Child-Pugh B),和严重(Child-Pugh C)肝受损非–HCV-感染受试者中与相应匹配对照组比较研究单次口服30 mg剂量后达卡他韦 的药代动力学。在Child-Pugh A 受试者总达卡他韦 (游离和蛋白-结合药物)的Cmax和AUC(0-inf)分别较低46%和43%,在Child-Pugh B受试者分别较低45%和38%;在Child-Pugh C受试者分别较低55%和36%。在Child-Pugh A受试者非结合达卡他韦的Cmax和AUC(0-inf)分别较低43%和40%;Child-Pugh B 受试者分别较低14%和2%;和in Child-Pugh C 受试者分别较低33%和5%。

③老年人

在HCV-感染受试者群体药代动力学分析显示被分析的年龄范围(18-79岁),年龄对达卡他韦(Daclatasvir)的药代动力学没有临床上相关影响。

④儿童和青少年

未曾在儿童患者中评价达卡他韦(Daclatasvir)的药代动力学。

⑤性别

在HCV-感染受试者群体药代动力学分析估计女性受试者与男性受试者比较有一个30%较高的达卡他韦  AUC,这个达卡他韦  AUC差别不认为临床上相关。

⑥种族

在HCV-感染受试者群体药代动力学分析表明种族对达卡他韦 暴露无临床相关影响。


药物相互作用

细胞色素P450(CYP)酶达卡他韦(Daclatasvir)是一种CYP3A底物。在体外,达卡他韦 不抑制(IC50 >40 μM)CYP酶1A2,2B6,2C8,2C9,2C19,或2D6。达卡他韦对咪达唑仑,一种敏感CYP3A底物的暴露没有临床相关影响。转运蛋达卡他韦(Daclatasvir)是P-gp的一种底物。但是,环孢霉素,抑制多种转运蛋白包括P-gp,达卡他韦(Daclatasvir)的药代动力学没有临床上相关影响。达卡他韦,在体外,不抑制有机阳离子转运蛋白(OCT) 2和对替诺福韦的药代动力学,一种有机阴离子转运蛋白(OAT)底物没有临床相关影响。在药物-药物相互作用试验中对地高辛(一种P-gp底物)和瑞舒伐他汀(一种OATP 1B1,OATP 1B3,和BCRP底物)达卡他韦 显示抑制性影响。

用达卡他韦(Daclatasvir)和其他药物可能将被共同给药或药物被用作探针评价潜在的药物-药物相互作用进行药物相互作用研究。在表9中总结达卡他韦对共同给药药物Cmax,AUC,和Cmin的影响,而表10中总结共同给药药物对达卡他韦的Cmax,AUC,和Cmin的影响。

 


微生物学

一、作用机制

达卡他韦(Daclatasvir)是一个一个HCV编码的非结构蛋白NS5A的抑制剂。达卡他韦结合至NS5A的N-端和抑制病毒RNA复制和病毒组装两方面。达卡他韦 -耐药病毒的特征,生化研究,和计算机模拟分析数据表明达卡他韦与蛋白结构域内N-端相互作用,可能致结构扭曲干扰NS5A功能。

二、抗病毒活性

(1)对含基因型1a。1b,和3a受试者-衍生的NS5A序列杂交复制子分别有中位EC50值0.008 nM (范围,0.002-0.03 nM;n=35),0.002 nM(范围,0.0007-0.006 nM;n=30),和0.2 nM (范围,0.006-3.2 nM;n=17),无可检测到的达卡他韦耐药性-关联多态性在NS5A氨基酸位置28,30,31,或93。达卡他韦活性对基因型1a,1b,和3a受试者-衍生复制子有耐药性关联多态性在位置28,30,31,或93被减低,有中位EC50值分别为76 nM (范围,4.6-2409 nM;n=5),0.05 nM (范围,0.002-10 nM;n=12),和13.5 nM (范围,1.3-50 nM;n=4)。相似地,the EC50 values of 达卡他韦对3个基因型3b和1个基因型3i受试者-衍生的NS5A序列有多态性(相对于一个基因型3a参比品)在位置30+31(基因型3b)或30+62(基因型3i)为≥3620 nM。

(2)在细胞培养组合抗病毒活性研究利用基于细胞HCV复制子系统在细胞培养,达卡他韦与干扰素α,HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂,HCV NS5B核苷类似物抑制剂,和HCV NS5B非-核苷抑制剂无拮抗作用。

三、耐药性

(1)在细胞培养中选择对达卡他韦 有易感性减低的HCV基因型1a,1b,和 3a复制子变异体,和确定达卡他韦(Daclatasvir)-耐药NS5A氨基酸变异体的基因型和表型特征。基因型1a复制子的表型分析表达单个NS5A M28T,Q30E,Q30H,Q30R,L31V,Y93C,Y93H,和Y93N取代表现对达卡他韦减低易感性分别减低500-,18500-,1083-,900-,2500-,1367-,8500-,和34833-倍。对基因型1b,L31V和Y93H单个取代和L31M/Y93H和L31V/Y93H组合表现33-,30-,16000-,和33667-倍分别对达卡他韦减低易感性。一个P32- 缺失(P32X)在基因型1b 减低达卡他韦(Daclatasvir)易感性至>1,000,000-倍。对基因型3a,单个A30K,L31F,L31I,和 Y93H取代表现出减低对达卡他韦(Daclatasvir)易感性分别117-,320-,240-,和3733-倍。

(2)在临床研究中

在ALLY-1,-2,和-3试验有HCV基因型1或基因型3感染和被受试者中用DAKLINZA和索非布韦有或无利巴韦林治疗共12周,31例受试者(11例有基因型1a,1例有基因型1b,和19例有基因型3)由于病毒学失败定性对耐药性分析。基于群体核苷酸序列分析基线后NS5A和NS5B分别对31和28例受试者可得到结果。

来自所有31受试者在病毒学失败时病毒隐藏一个或更多以下NS5A耐药性关联取代(预先存在氨基酸多态性或治疗出现取代):对基因型1a受试者M28T,Q30H/K/R,L31M/V,H54R,H58D/P,或Y93C/N受试者,P32-缺失(P32X)对基因型1b受试者,和A30K/S,L31I,S62A/L/P/R/T,或Y93H for对基因型3受试者。HCV基因型1a病毒学失败受试者中,最常见NS5A氨基酸取代发生在位置Q30(Q30H/K/R;73%[8/11],所有治疗-出现)。HCV基因型3病毒学失败受试者中,最常见NS5A氨基酸多态性或治疗-出现取代是Y93H(89%[17/19],治疗-出现在11/17受试者)。

对NS5B,6/28例受试者在病毒学失败时有病毒有NS5B取代可能地伴随索非布韦耐药性或暴露:A112T,L159F,E237G,或Q355H(基因型1a受试者),或S282T+Q355H(基因型3受试者)。

(3)耐药性相关取代的持久性

来自ALLY-3对达卡他韦(Daclatasvir)耐药性相关取代在HCV基因型3-感染受试者的持久性可得到有限数据。在分开的一项长期随访2/3期临床试验研究主要是HCV基因型1-感染受试者用含达卡他韦(Daclatasvir)方案,在大多数受试者有治疗-出现NS5A耐药性相关取代病毒群持续在可检测到水平共1年以上。

(4)基线 HCV氨基酸多态性对治疗反应的影响

①基因型1a NS5A多态性:在ALLY-1和ALLY-2试验在HCV基因型1a-感染的有硬化受试者,一个NS5A氨基酸多态性在位置M28,Q30,L31,或Y93的存在(被定义为从参比品任何变化被基于群体核苷酸测序确定)是伴随DAKLINZA和索非布韦有或无利巴韦林共12周减低疗效(见表11)。由于样本大小有限,得到的数据不足确定在受试者有硬化特异性NS5A多态性在这些位置对SVR12率的影响。6/54受试者(11%)有硬化在基线时有以下特异性NS5A多态性之一:M28V/T(n=2),Q30R (n=1),L31M (n=2),或Y93N (n=1);2例受试者有M28V或Q30R实现SVR12而4例受试者有M28T,L31M,或Y93N未实现SVR。在基线时11/112例(10%)受试者无硬化有一个或更多以下特异性NS5A多态性:M28T/V (n=3),Q30H/L/R (n=5),L31M (n=1),和Y93C/H/S (n=4);所有非硬化受试者有这些基线NS5A多态性实现SVR12。根据来自合并临床试验1026例HCV基因型1a NS5A氨基酸序列的分析,在这些位置多态性的流行总体为11%,和11%在美国。

②基因型1b NS5A多态性:在一项在ALLY-1和-2的合并分析43例受试者被感染有HCV基因型1b有可得到的基线核苷酸序列数据,来自21% (n=9)受试者接受DAKLINZA和索非布韦有或无利巴韦林病毒有以下基线NS5A氨基酸多态性之一:R30K/M/Q (n=4),L31M(n=2),或Y93H (n=3)。所有9例有NS5A多态性受试者实现SVR12,包括5例为非硬化和4例是在移植后期。

③基因型3 NS5A多态性:在ALLY-3试验其中HCV基因型3-感染的受试者接受达卡他韦(Daclatasvir)和索非布韦共12周,一个NS5A Y93H多态性的存在是伴随减低的SVR12率(见表11)。在一项175例受感染HCV基因型3受试者有可得到的基线核苷酸序列数据在ALLY-1,-2,和-3试验的合并分析,来自7%(13/175)受试者病毒有NS5A Y93H多态性,和这些受试者所有13例是在ALLY-3试验。NS5A序列的系统发育分析表明所有基因型3受试者有可得到数据在ALLY-1,-2,和-3试验(n=175)被感染有HCV亚型3a。

(5)交叉耐药性

根据在细胞培养复制子研究观察到耐药性模式和HCV基因型3-感染受试者,达卡他韦(Daclatasvir) 和其他NS5A抑制剂间预期交叉-耐药性。

达卡他韦(Daclatasvir)和直接作用抗病毒药的其他类别间预期没有交叉-耐药性。未曾研究以前达卡他韦(Daclatasvir)治疗经验对其他NS5A抑制剂疗效的影响。相反地,未曾研究在以前治疗用方案包括一种NS5A抑制剂以前曾失败受试者中研究达卡他韦(Daclatasvir)与索非布韦联用的疗效。


非临床毒理学

一、癌发生和突变发生

用达卡他韦(Daclatasvir)在Sprague Dawley大鼠进行2-年致癌性研究和在转基因(Tg rasH2)小鼠一个6-个月研究。在大鼠2-年研究中,在剂量直至50 mg/kg/day(良性别)。在这些剂量达卡他韦暴露在人治疗每天剂量全身暴露约6-倍(雄性和雌性)未观察到肿瘤发生率药物相关增加。在转基因小鼠在剂量300 mg/kg/day(两性别)未观察到肿瘤发生率药物相关增加。

达卡他韦(Daclatasvir)没有遗传毒性在一组在体外或在体内试验,包括细菌致突变性(Ames)试验,在中国仓鼠卵巢细胞,或在一项体内在大鼠中口服微核研究哺乳动物突变试验。.

二、生育力受损

在雌性大鼠在被测试任何剂量达卡他韦 对生育力没有影响。在雌性在这些剂量达卡他韦暴露是在人每天治疗剂量全身暴露的约24-倍。在雄性大鼠中,对生殖终点影响在200 mg/kg/day 包括减低前列腺/精囊重量,畸形精子最小地增加,以及被治疗雄性在窝内平均植入前丢失增加。在雄性200 mg/kg/day剂量是在每天治疗剂量人达卡他韦 全身暴露的约26-倍。在雄性在50 mg/kg/day未产生令人注目影响和在人每天推荐剂量暴露的4.7-倍。

三、如达卡他韦(Daclatasvir)和索非布韦是与利巴韦林给药,对利巴韦林对生育力损伤资料也应用于这个组合方案。


临床研究

一、临床试验的描述

如在表12中总结在三项3期临床试验中评价达卡他韦(Daclatasvir)与索非布韦组合和有或无利巴韦林的疗效。这些临床试验期间为使用高纯系统用COBAS® TaqMan® HCV检验(版本2.0)测量HCV RNA水平。分析有定量低限(LLOQ)25 IU每mL。持续病毒学反应是主要终点和被定义为在治疗后12周时HCV RNA低于LLOQ(SVR12)。

二、在HCV基因型3中临床试验(ALLY-3)

(1)ALLY-3是一项开放试验包括152例有慢性HCV基因型3感染和代偿肝病未治疗过(n=101)或经历治疗(n=51)受试者。大多数经历治疗受试者曾对以前用peg干扰素/利巴韦林治疗失败,但7例受试者以前曾被用一个索非布韦方案治疗和2例受试者用一个含研究性亲环素[cyclophilin]抑制剂方案。以前对NS5A抑制剂暴露被禁止。受试者接受DAKLINZA 60 mg加索非布韦400 mg每天1次共12周和治疗后被监视共24周。

(2)在ALLY-3试验152例被治疗受试者有中位年龄55岁(范围,24-73);59%受试者为男性;90%为白种人,5%为亚裔,和4%为黑种人。大多数受试者(76%)有基线HCV RNA水平大于或等于800,000 IU/mL;21%受试者有代偿硬化,和40%有IL28B rs12979860 CC基因型。

在表13中按患者群显示在试验ALLY-3中SVR和在无SVR受试者中结局。对SVR与基线NS5A Y93H多态性相关结局,见微生物学(12.4)。SVR率是有可比性不管年龄,性别,IL28B等位基因状态,或基线HCV RNA水平。

三、在HCV/HIV共感染受试者临床试验(ALLY-2)

(1)ALLY-2是一项开放试验包括153例有慢性丙型肝炎和HIV共感染受试者接受DAKLINZA和索非布韦共12周。有HCV基因型1,2,3,4,5,或6感染受试者是合格纳入。受试者为HCV未治疗过(n=101)或HCV经历治疗(n=52)。禁止以前对NS5A抑制剂暴露。DAKLINZA的剂量为60 mg每天1次(对同时使用抗逆转录病毒剂量调整)和索非布韦的剂量为为400 mg每天1次。

(2)153例被治疗受试者有中位年龄53岁(范围,24-71);88%受试者是男性;63%是白种人,33%是黑种人,和1%是亚裔。68%受试者有HCV基因型1a,15%有HCV基因型1b,8%有基因型2,7%有基因型3,和2%有基因型4。大多数受试者(80%)有基线HCV RNA水平大于或等于800,000 IU每mL;16%受试者有代偿的硬化,和73%有IL28B rs12979860非-CC基因型。同时HIV治疗包括对46%受试者基于PI方案(达芦那韦[darunavir] + 利托那韦,阿扎那韦[atazanavir] + 利托那韦,或洛匹那韦[lopinavir]/利托那韦),对26%基于NNRTI方案(依非韦伦[efavirenz],奈韦拉平,或利匹韦林[rilpivirine]),对26%基于整合酶方案(拉替拉韦[raltegravir]或dolutegravir),和对1%仅核苷类方案(阿巴卡韦[abacavir] + 恩曲他滨[emtricitabine] + 齐多夫定[zidovudine])。2例患者没有接受对HIV治疗。在表14中按患者群显示在ALLY-2中在受试者有HCV基因型1无SVR12中SVR和结局。对有HCV基因型2,4,5,或6感染受试者可得到的数据是不够充分不能对这些基因型提供建议;因此,这些结果在表13中未展示。SVR12率是有可比性不管抗逆转录病毒治疗,HCV治疗史,年龄,种族,性别,IL28B等位基因状态,HCV基因型1亚型,或基线HCV RNA水平。对与基线NS5A氨基酸多态性相关SVR结局。

(3)没有受试者由于丧失血浆HIV-1 RNA 抑制作用转换他们的抗逆转录病毒治疗方案。在12周治疗结束时绝对CD4+ T-细胞计数没有变化。

四、在有Child-Pugh A,B,或C硬化或有HCV肝移植后复发受试者临床试验(ALLY-1)

(1)ALLY-1是DAKLINZA,索非布韦,和利巴韦林一项的开放试验包括113例有慢性HCV感染和Child-Pugh A,B,或C硬化(n=60)或肝移植后HCV复发受试者(n=53)。受试者有HCV基因型1,2,3,4,5,或6感染是合格纳入。受试者可能是HCV未治疗过或经历治疗,尽管禁止以前暴露于NS5A抑制剂。受试者接受DAKLINZA 60 mg每天1次,索非布韦400 mg每天1次,和利巴韦林共12周和治疗后被监视共2周。受试者每天接受一个初始与食物利巴韦林剂量600 mg或更低;初始和用利巴韦林-治疗给药是根据血红蛋白和肌酐清除率测量被调整。如被耐受,利巴韦林剂量被滴定调整至1000 mg每天。在试验中利巴韦林给药发生减低的高比例。至周6,约半数受试者接受400 mg每天或更低的利巴韦林。总共,16受试者(15%)利巴韦林治疗分别少于12周完成和11受试者(10%)少于6 周完成。对有硬化患者队列(Child-Pugh A,B,或C),至利巴韦林的终止中位时间是43天(范围,8-82,n=9)。对移植后队列,至利巴韦林的终止中位时间是20天(范围,3-57,n=7)。

(2)在ALLY-1中113例被治疗受试者有中位年龄59岁(范围,19-82);67%受试者是男性;96%是白种人,4%是黑种人,和1%亚裔。大多数受试者(59%)是经历治疗,和大多数(71%)有基线HCV RNA水平大于或等于800,000 IU每mL。58%受试者有HCV基因型1a,19%有HCV基因型1b,4%有基因型2,15%有基因型3,4%有基因型4,和1%有基因型6,77%有IL28B rs12979860非-CC基因型。在硬化队列60例受试者中,20%为Child-Pugh A,53%为Child-Pugh B,和27%为Child-Pugh C,和35%有一个基线模型对终末期肝病(MELD)评分15或更大。在移植后队列53例受试者的大多数(55%)有F3或F4纤维化(根据FibroSURE®结果)。在表15按患者群对有HCV基因型1受试者显示ALLY-1中在SVR12和无SVR12受试者结局。对有HCV基因型2,4,5,或6感染受试者可得到的数据不足于提供建议;因此,在表15中没有展示这些结果。SVR12率是有可比性不管年龄,性别,IL28B等位基因状态,或基线HCV RNA水平。对与基线NS5A氨基酸多态性相关SVR12结局。无HCV基因型1或基因型3受试者有Child-Pugh C硬化有基线耐药性-关联NS5A氨基酸多态性。基因型3(5/6有Child-Pugh B或C硬化和10/11肝移植后)和基因型1受试者有或无代偿的硬化间SVR12率是有可比性。

 

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