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索非布韦(印度natco 400mg×28片/盒)

浏览次数:1029 分类:肝病药

索非布韦(Sofosbuvir)是美国Gilead开发的治愈丙肝(HCV)的药物。在临床上,索非布韦(Sofosbuvir)+雷迪帕维/维帕他韦/达卡他韦/利巴韦林联合药物方案可治愈全部基因型丙肝,治愈率高达92%,具体治疗方案的施行应由有经验的医师指导下进行。


印度NATCO公司生产的索非布韦(Sofosbuvir)图册

 


生产企业:印度NATCO PHARMA LIMTED公司

规格:400mg×28片/盒

商标:Hepcinat

通用名:Sofosbuvir

有效期:24个月


贮藏:30℃以下,儿童不可接触

主要成份:索非布韦

分子式:C22H29FN3O9P

分子量:529.45300

性状:白色片


适应症

索非布韦(Sofosbuvir)是一种丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂;索非布韦是治疗慢性丙型肝炎(CHC)感染作为抗病毒联合治疗方案的组分。

一、在有HCV基因1,2,3或4型感染受试者中已确定索非布韦(Sofosbuvir)疗效,包括那些有肝细胞癌符合米兰[Milan]标准(等待肝移植)和有HCV/HIV-1共-感染受试者。

二、当开始用索非布韦(Sofosbuvir)治疗应考虑以下几点:

(1)为CHC治疗建议不用索非布韦(SOFOSBUVIR)单药治疗。

(2) 治疗方案和时间依赖于病毒基因型和患者群两方面。

(3)根据基线宿主和病毒因子治疗反应变化。


用法用量

(下述剂量为成年中推荐剂量)

一、索非布韦(Sofosbuvir)的推荐剂量是400 mg片,口服,每天1次有或无食物。在成年中为CHC的治疗索非布韦(Sofosbuvir)I应与利巴韦林联用或与聚乙二醇化干扰素和利巴韦林联用。表1提供对索非布韦(Sofosbuvir)联合治疗推荐的方案和治疗时间。

二、索非布韦(Sofosbuvir)与利巴韦林联用共24周对CHC有基因1型感染患者是接受基于干扰素方案不合格可被考虑为一种治疗选择。应通过对个体患者潜在获益和风险的评估指导治疗决策。

三、有肝细胞癌等待肝移植患者建议索非布韦(Sofosbuvir)与利巴韦林联用至48周或直至肝移植的时间,先发生为准,以预防移植后HCV 再次感染。


剂量调整

一、剂量调整

(1)建议不减低索非布韦(Sofosbuvir)剂量。

(2)基因1和4型

如果某个患者有严重不良反应潜在地与聚乙二醇干扰素α和/或利巴韦林相关,聚乙二醇干扰素α和/或利巴韦林剂量应被减低或终止。为关于如何减低和/或终止聚乙二醇干扰素α和/或利巴韦林剂量另外信息参阅聚乙二醇干扰素α和利巴韦林处方资料。

(3)基因2和3型

如果某患者有严重不良反应潜在地与利巴韦林相关,应修改或终止利巴韦林剂量,如适当,直至不良反应消退或严重程度减低。表2提供根据患者的血红蛋白浓度和心脏状态对剂量修改和终止指导原则。

二、给药的终止

如与索非布韦(Sofosbuvir)的用其他药物持久终止,索非布韦(Sofosbuvir)也应被终止。

三、严重肾受损和肾病终末期

对有严重肾受损患者(估计恶肾小球滤过率(eGFR) <30 mL/min/1.73m2)或有肾病终末期(ESRD)由于索非布韦(Sofosbuvir)主要代谢物的高暴露(至20-倍)不能给予剂量建议。


禁忌证

一、当索非布韦(Sofosbuvir)是与利巴韦林或聚乙二醇干扰素α/利巴韦林联用,应用至这些药物的禁忌证也应用至联合治疗。对其禁忌证清单参阅聚乙二醇干扰素α和利巴韦林处方资料。

二、妊娠或可能成为妊娠妇女和男性其女性伴侣是妊娠禁忌索非布韦(Sofosbuvir)与利巴韦林或聚乙二醇干扰素α/利巴韦林联合治疗因为伴随用利巴韦林出生缺陷和胎儿死亡。


警告和注意事项

一、妊娠

使用利巴韦林或聚乙二醇干扰素Α/利巴韦林可能致出生缺陷和/或被暴露胎儿死亡和动物研究曾显示干扰素有流产效应[见禁忌证(4)]。在妇女患者和男性患者的女性伴侣必须极小心避免妊娠。利巴韦林治疗不应开始除非开始治疗前立即已得到阴性妊娠测试报告。

当索非布韦(Sofosbuvir)是与利巴韦林或聚乙二醇干扰素α/利巴韦林联用,有生育能力妇女和其男性伴侣在治疗期间和已结束后至少6个月必须使用两种形式有效避孕。在这个时间必须每月进行常规妊娠测试。没有妇女服用索非布韦(SOFOSBUVIR)全身激素避孕药有效性的数据,因此,治疗用索非布韦(Sofosbuvir)和同时利巴韦林期间应使用两种非激素避孕方法。

二、与强P-gp诱导剂使用

药物是在小肠中强P-gp诱导剂(如,利福平,圣约翰草)可能显著减低索非布韦(Sofosbuvir)血浆浓度和可能导致减低索非布韦(Sofosbuvir)治疗作用。利福平和圣约翰草不应与索非布韦(Sofosbuvir)使用。


不良反应

一、来自临床试验经验不良反应

索非布韦(Sofosbuvir)应与利巴韦林或聚乙二醇干扰素α/利巴韦林给药。伴随其使用不良反应的描述参阅聚乙二醇干扰素α和利巴韦林处方资料。

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

索非布韦(Sofosbuvir)的安全性评估是根据3期临床试验合并数据(对照和非对照两方面)包括650例受试者接受索非布韦(Sofosbuvir) + 利巴韦林(RBV)联合治疗共12周,98例受试者接受索非布韦(Sofosbuvir)+ 利巴韦林联合治疗共16周,250例受试者接受索非布韦(Sofosbuvir)+ 利巴韦林联合治疗共24周,327例受试者接受索非布韦(Sofosbuvir)+ 聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)α + 利巴韦林联合治疗共12周,243例受试者接受聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林共24周和71例受试者接受安慰剂(PBO)共12周。

对受试者接受安慰剂由于不良事件永久终止治疗受试者的比例为4%,对受试者接受索非布韦(Sofosbuvir)+ 利巴韦林共12周为1%,对受试者接受索非布韦(SOFOSBUVIR) + 利巴韦林共24周为<1%,对受试者接受聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林共24周为11%和对受试者接受索非布韦(Sofosbuvir)+ 聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林共12周为2%。

表3中提供在临床试验中观察到在≥15%受试者治疗-出现不良事件。并排列表是为了简化展示;直接跨越试验比较不应是由于不同试验设计造成。

对索非布韦(Sofosbuvir) + 利巴韦林联合治疗最常见不良事件(≥ 20%)是疲乏和头痛。对索非布韦(Sofosbuvir)+ 聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林联合治疗最常见不良事件(≥ 20%)是疲乏,头痛,恶心,失眠和贫血。

表3除了贫血和中性粒细胞减少,在含索非布韦(Sofosbuvir)-方案展示事件的大多数发生严重程度1级。

(1)在临床试验中报道的较不常见不良反应(<1%):

在任何一项试验在一个联合方案接受索非布韦(Sofosbuvir)受试者<1%发生以下ADRs。这些事件曾被包括因为其严重性或接受潜在因果相互关系评估。

(2)血液学效应:

全血细胞减少(特别是在同时接受聚乙二醇化干扰素受试者)。

(3)精神疾病:

严重抑郁(特别是在预先存在精神疾病史受试者中),包括自杀意念和自杀。

二、实验室异常

在表4中描述在选定的血液学参数中变化。并排列表是为了简化展示;跨越试验直接比较不应由于不同试验设计所致。

三、胆红素升高

观察到在索非布韦(Sofosbuvir)+ 聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林12周组没有受试者总胆红素升高超过2.5×ULN而在聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林24周,索非布韦(Sofosbuvir)+ 利巴韦林12周和索非布韦(Sofosbuvir)+ 利巴韦林24周组受试者,分别为1%,3%和3%. during the first 1 to 2 weeks of 治疗的第1至2周胆红素水平达峰值和随后减低和治疗后第4周返回至基线水平。这些胆红素升高不伴随转氨酶升高.

四、肌酸激酶升高

在FISSION和NEUTRINO试验中评估肌酸激酶。在聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林24周,索非布韦(Sofosbuvir)+ 聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林12周和索非布韦(Sofosbuvir) + 利巴韦林12周组,分别观察到<1%,1%和2%受试者有孤立的,无症状肌酸激酶升高大于或等于10×ULN。

五、脂肪酶升高

在索非布韦(Sofosbuvir)+ 聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林12周,索非布韦(Sofosbuvir)+ 利巴韦林12周,索非布韦(Sofosbuvir)+ 利巴韦林24周和聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林24周组,分别观察到<1%,2%,2%,和2%受试者大于3×ULN孤立的,无症状脂肪酶升高。


药物相互作用

一、对药物潜在的相互作用

(1)口服索非布韦(Sofosbuvir)后,索非布韦被迅速地转化为主要循环代谢物GS-331007占大于90%药物相关物质全身暴露,而母体索非布韦占药物相关物质约4%。在临床药理学研究,索非布韦和GS-331007两种都为药代动力学分析目的被检测。

(2)索非布韦是药物转运蛋白P-gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物而GS-331007不是。药物是小肠中强P-gp诱导剂(如,利福平或圣约翰草)可能减低索非布韦血浆浓度导致减低索非布韦(Sofosbuvir)治疗作用和因此不应与索非布韦(Sofosbuvir)与抑制P-gp和/或BCRP药物的共同给药可能增加索非布韦的血浆浓度而GS-331007血浆浓度无增加;因此,索非布韦(Sofosbuvir)可能被与P-gp和/或BCRP抑制剂共同给药。索非布韦和GS-331007不是P-gp和BCRP的抑制剂和因此预计不增加这些转运蛋白底物药物的暴露。

(3)索非布韦细胞内代谢性激活通路一般地通过低亲和高容量水解酶和核苷酸磷酸化通路很可能不受同时药物影响。

二、潜在地显著药物相互作用

表5中总结了对索非布韦(Sofosbuvir)与潜在同时药物药物相互作用信息。被描述药物相互作用是根据可能与索非布韦(Sofosbuvir)发生潜在地药物相互作用。这个表不是全包括。

三、与索非布韦(Sofosbuvir)无临床上显著相互作用药物

除了包括在表5药物外,在临床试验中评价了索非布韦(Sofosbuvir)和以下药物间相互作用和对任一药物无需调整剂量:环孢霉素,达芦那韦/利托那韦,依非韦伦,恩曲他滨,美沙酮,拉替拉韦,利匹韦林,他克莫司,或富马酸替诺福韦酯。


特殊人群中使用

一、妊娠

妊娠类别X:使用利巴韦林或聚乙二醇干扰素Α/利巴韦林

(1)女性患者和男性患者的女性伴侣当服用这个组合时必须极度小心避免妊娠。育龄妇女及其男性伴侣不应接受利巴韦林除非他们用利巴韦林治疗期间和治疗结束后共6个月使用两种型式有效避孕。在服用索非布韦(Sofosbuvir)妇女中没有全身激素避孕有效性的数据。因此,用索非布韦(Sofosbuvir)和同时利巴韦林治疗期间应使用两种有效非激素避孕方法。

(2)妊娠期间暴露情况中,一种利巴韦林妊娠注册已被确定在女性患者和男性患者的女性伴侣治疗期间和治疗停止后共6个月监视暴露于利巴韦林母体-胎儿妊娠结局。鼓励卫生保健提供者和患者报告这类病例通过电话利巴韦林妊娠电话。对是HCV/HIV-1共-感染患者和同时服用抗逆转录病毒药物,还可得到抗逆转录病毒妊娠。

(3)动物数据

在所有动物种属暴露于利巴韦林曾证实显著致畸胎作用和/或杀胚胎作用;和因此妊娠妇女利巴韦林和妊娠妇女男性伴侣禁忌和利巴韦林包装插件]。在动物中干扰素有流产效应和应被假设在人中有流产潜能。

(4)妊娠类别B:索非布韦(Sofosbuvir)

在妊娠妇女中没有用索非布韦(Sofosbuvir)适当和对照良好研究。.

(5)动物数据

在大鼠和兔中在最高测试剂量未观察到对胎儿发育影响。在大鼠和兔中,AUC暴露至主要循环代谢物GS-331007随妊娠过程增加分别从人在推荐临床剂量暴露约5-至10-倍和12-至28-倍。

二、哺乳母亲

不知道索非布韦(Sofosbuvir)及其代谢物是否存在在人乳汁。哺乳大鼠的乳汁中主要循环代谢物GS-331007是观察到主要组分,对哺乳幼畜无影响。因为哺乳婴儿来自药物不良反应潜能,必须做出决策是否终止哺乳或终止用含利巴韦林方案治疗,考虑治疗对母亲重要性。还见利巴韦林处方资料。

三、儿童使用

尚未在儿童中确定索非布韦(Sofosbuvir)的安全性和有效性。

四、老年人使用

索非布韦(Sofosbuvir)被给予90例65岁和以上受试者。跨越治疗组超过65岁受试者观察到的反应率与较年轻受试者相似。老年患者有理由无需调整索非布韦(Sofosbuvir)剂量。

五、肾受损

对有轻度或中度肾受损患者无需调整索非布韦(Sofosbuvir)的剂量。在有严重肾受损(eGFR <30 mL/min/1.73m2)或肾病终末期(ESRD)需要血液透析患者中尚未确定索非布韦(Sofosbuvir)的安全性和疗效。对有严重肾受损或ESRD患者不能给出剂量建议。对CrCl <50 mL/min患者还参阅利巴韦林和聚乙二醇干扰素α处方资料。

六、肝受损

对有轻度,中度或严重肝受损(Child-Pugh 类别A,B或C)患者无需调整SOVALDI的剂量。在有失代偿肝硬变患者中尚未确定SOVALDI的安全性和疗效。对肝失代偿中禁忌证见聚乙二醇干扰素α处方资料。

七、有HCV/HIV-1共-感染患者

在223例HCV/HIV-1共-感染受试者评估索非布韦(Sofosbuvir)的安全性和疗效。在HCV/HIV-1共-感染受试者中的安全性图形与在HCV单-感染受试者中观察到相似。在30/32(94%)接受阿扎那韦[atazanavir]作为抗逆转录病毒方案部分受试者中观察到总胆红素升高(3或4级)。没有受试者有同时转氨酶增高。没有用阿扎那韦受试者中,在2例(1.5%)受试者观察到3或4级升高的总胆红素,与在3期试验接受SOVALDI + 利巴韦林HCV单-感染受试者观察到的发生率相似。

八、有肝细胞癌等待肝移植患者

在一项有肝细胞癌HCV-感染受试者进行肝移植前开放临床试验评价在移植前给予索非布韦(Sofosbuvir)的安全性和疗效和利巴韦林预防移植后HCV重新感染中研究索非布韦(Sofosbuvir)。试验的主要终点是移植后病毒学反应(pTVR)被定义为在移植后12周时HCV RNA < 低于定量低限(LLOQ)。HCV-感染受试者,不管基因型,有肝细胞癌(HCC)符合MILAN标准(被定义为有单个肝细胞癌患者中存在一个肿瘤直径5 cm或以下和有多个肿瘤患者中没有多于三个肿瘤结节,各直径3 cm或以下和无癌症的肝外表现或肿瘤侵犯血管的证据)接受400 mg SOVALDI和基于体重1000-1200 mg利巴韦林每天共24-48周或直至肝移植时,以先发生为准。对61例接受SOVALDI和利巴韦林受试者进行一项中期分析;45例受试者有HCV基因1型;44例受试者 有基线肝脏Child-Pugh-Turcotte[CPT]评分低于7和所有受试者有一个基线未校正MELD评分 ≤14。在这些61例受试者中,用SOVALDI和利巴韦林治疗48周后41例受试者进行肝移植;在移植时37例有HCV RNA < LLOQ。在这37例受试者中,在这36例已达到移植后时间点12周可评价的受试者,移植后病毒学反应(pTVR)率是64%(23/36)。在肝移植前HCV-感染受试者索非布韦(Sofosbuvir)和利巴韦林的安全性图形与在3期临床试验中用索非布韦(Sofosbuvir)和利巴韦林治疗受试者观察到有可比性。

九、肝移植后患者

尚未确定在肝移植后患者中索非布韦(Sofosbuvir)的安全性和疗效。

十、有HCV基因5或6型感染CHC患者

对有HCV基因5或6型感染受试者可得到数据不充分不能对给药建议。


药物过量

一、索非布韦(Sofosbuvir)的最高记录剂量是单纯超治疗剂量索非布韦(Sofosbuvir) 1200 mg给予59例健康受试者,在该试验中,在这个剂量水平未观察到不良反应,而不良事件频数和严重程度与安慰剂和索非布韦(Sofosbuvir)400 mg治疗组相似。不知道更高剂量的效应。

二、对用索非布韦(Sofosbuvir)过量不能得到专门的抗毒药。如发生过量必须监视患者对毒性的证据。用索非布韦(Sofosbuvir)过量的治疗由一般支持措施组成包括监视生命征象以及患者临床状态的观察。一个4小时血液透析阶段去除给药剂量的18%。


临床药理学

一、作用机制

索非布韦(Sofosbuvir)是一种对丙型肝炎病毒直接作用抗病毒药。

二、药效动力学 (对心电图的影响)

在59例健康受试者一项随机化,单剂量,安慰剂-,和阳性对照(莫西沙星[moxifloxacin]400 mg)四阶段交叉彻底QT试验评价索非布韦(Sofosbuvir)400和1200 mg对QTc间期的影响。在剂量三倍于最大推荐剂量,索非布韦(Sofosbuvir)不延长QTc至任何临床相关程度。

三、药代动力学

(1)吸收

在健康成年受试者和在有慢性丙型肝炎受试者曾评价索非布韦和主要循环代谢物GS-331007的药代动力学性质。索非布韦(Sofosbuvir)的口服给药后,索非布韦被吸收在给药后~0.5-2小时观察到血浆峰浓度,不管剂量水平。给药后2至4小时间观察到GS-331007血浆峰浓度。根据有基因1至6型HCV感染受试者利巴韦林(有或无聚乙二醇化干扰素)共同给药群体药代动力学分析,稳态索非布韦 (N=838)和GS- 331007(N=1695) AUC0-24几何均数分别为828 ng•hr/mL和6790 ng•hr/mL。相对于健康受试者,在HCV-感染受试者中单独给予索非布韦(N = 272),索非布韦 AUC0-24分别为较高39%而GS-331007 AUC0-24分别较低39%。跨越200 mg至1200 mg的剂量范围索非布韦和GS-331007的AUCs是接近剂量正比例。食物的影响相对于空腹条件,单剂量索非布韦(Sofosbuvir)与一个标准高脂肪餐给予没有大幅影响索非布韦 Cmax或AUC0-inf。存在高脂肪餐GS-331007的暴露没有改变。因此,索非布韦(Sofosbuvir)可不考虑食物给予。

(2)分布

索非布韦是约61-65%结合至人血浆蛋白和药物浓度跨越范围1 µg/mL至20 µg/mL结合与药物浓度无关。在人血浆中GS-331007的蛋白结合很小。健康受试者给予单剂量400 mg的[14C]-sofosbuvir,血液与血浆14C-放射性比值约为0.7。

(3)代谢

索非布韦在肝脏中被广泛地代谢形成药理学活性核苷酸类似物三磷酸GS-461203。代谢激活通路涉及羧基酯部分被人组织蛋白酶(cathepsin A,CatA)或羧酸酯酶1(CES1)的催化连续水解和磷酸酯被组氨酸三联体核苷酸结合蛋白1(HINT1)裂解接着被嘧啶核苷酸的生物合成通路磷酸化。去磷酸化导致核苷代谢物GS-331007的形成,不能有效地重新磷酸化和缺乏体外抗-HCV活性。

在单次400 mg口服剂量sofosbuvir后,索非布韦和GS-331007分别约占药物相关物质(索非布韦及其代谢物的AUC校正分子量和)全身暴露的4%和>90%。

(4)消除

单次400 mg口服给予索非布韦, 平均总回收剂量是大于92%,在尿,粪,和呼气中分别回收约80%,14%,和2.5%。在尿中回收索非布韦剂量的大多数是GS-331007(78%)而3.5%回收为索非布韦。这些数据表明对GS-331007肾清除是主要消除途径。索非布韦和GS-331007的中位末端半衰期分别是0.4和27小时。

四、特殊人群

(1)种族

在HCV-感染受试者群体药代动力学分析表明种族对索非布韦(Sofosbuvir)和GS-331007的暴露无临床相关影响。

(2)性别

对索非布韦(Sofosbuvir)和GS-331007未观察到男性和妇女间临床相关药代动力学差别。

(3)儿童患者

尚未确定在儿童患者中索非布韦(Sofosbuvir)的药代动力学。

(4)老年患者

在HCV-感染受试者群体药代动力学分析显示在分析的年龄范围内(19至75岁),年龄对索非布韦(Sofosbuvir)和GS-331007的暴露没有临床上相关影响。

(5)有肾受损患者

在HCV阴性受试者有轻度(eGFR ≥ 50和< 80 mL/min/1.73m2),中度(eGFR ≥30和<50 mL/min/1.73m2),严重肾受损(eGFR <30 mL/min/1.73m2)和有肾病终末期(ESRD)需要血液透析受试者在单次400 mg剂量sofosbuvir后研究sofosbuvir的药代动力学。相对于有正常肾功能受试者(eGFR >80 mL/min/1.73m2),在轻度,中度和严重肾受损受试者,索非布韦(Sofosbuvir)AUC0-inf分别为较高61%,107%和171%;而GS-331007 AUC0-inf分别为较高55%,88%和451%。在有终末肾病ESRD受试者,相对于有正常肾功能受试者,索非布韦(Sofosbuvir)和GS-331007 AUC0-inf分别为较高28%和1280%当索非布韦(Sofosbuvir)是透析前1小时给予与当透析后1小时给予比较较高60%和2070%。一个4小时期间血液透析去除约给药剂量的18%。对有轻度或中度肾受损患者无需剂量调整。尚未在有严重肾受损或ESRD患者中确定SOVALDI的安全性和疗效。对有严重肾受损或ESRD患者不能给予剂量的建议。

五、有肝受损患者

有中度和严重肝受损在HCV-感染受试者(Child-Pugh类别B和C) 给予400 mg索非布韦(Sofosbuvir)7-天后研究索非布韦(Sofosbuvir)的药代动力学。相对于有正常肝功能受试者,中度和严重肝受损索非布韦(Sofosbuvir)AUC0-24分别为较高126%和143%,而GS-331007 AUC0-24分别较高18%和9%。在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明肝硬变对索非布韦(Sofosbuvir)和GS-331007的暴露无临床上相关影响。

 

 

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