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索非布韦(印度Mylan  400mg×28片/盒)

浏览次数:1250 分类:肝病药

印度索非布韦(Myhep)是Mylan.IN仿制的治愈丙肝的的明星药物。相较于印度本土仿制药公司,Maylan无疑是最具实力的世界级知名企业,在2018年世界医药TOP50强中Mylan公司排名前20位。


印度Mylan公司生产的索非布韦(Myhep)图

印度Mylan索非布韦(Myhep)

 


生产企业:印度Mylan Pharmaceuticals Pvt.Ltd.

规格:400mg×28片/盒

商标:Myhep

通用名:Sofosbuvir

有效期:24个月


贮藏:30℃以下,儿童不可接触

主要成份:索非布韦

分子式:C22H29FN3O9P

分子量:529.45300

性状:白色片


药物相互作用的评估

在表6中显示共同给药药物对索非布韦(Sofosbuvir)和GS-331007暴露的影响。表7显示索非布韦(Sofosbuvir)对共同给药药物暴露的影响。

用拉替拉韦未观察到对索非布韦(Sofosbuvir)and GS-331007药代动力学参数的影响。

用索非布韦(Sofosbuvir)与以下药物共同给药后观察对药代动力学参数的影响:环孢霉素[cyclosporine],达芦那韦/利托那韦[darunavir/ritonavir],依非韦伦[efavirenz],恩曲他滨[emtricitabine],美沙酮[methadone]或利匹韦林[rilpivirine].


微生物学

一、作用机制

索非布韦(Sofosbuvir)是一种病毒复制所必需的HCV NS5B RNA-依赖RNA聚合酶的抑制剂。索非布韦(Sofosbuvir)是一种核苷酸前药在细胞内进行代谢形成药理学活性尿嘧啶类似物三磷酸(GS-461203),通过NS5B聚合酶可掺入至HCV RNA和作用如同链终止物。在一个生化分析中,GS-461203抑制来自HCV基因1b,2a,3a和4a型重组NS5B的聚合酶活性,有IC50值范围从0.7至2.6 µM。GS-461203不是人类DNA和RNA聚合酶的抑制剂也不是线粒体RNA聚合酶的抑制剂。

二、抗病毒活性

在HCV复制子分析,索非布韦(Sofosbuvir)的EC50值对全长复制子来自基因1a,1b,2a,3a和4a型,和嵌合1b复制子编码NS5B来自基因2b,5a或6a型范围从0.014至0.11 µM。对嵌合复制子编码NS5B序列来自临床分离株索非布韦(Sofosbuvir)的中位EC50值为0.062 µM对基因1a型(范围 0.029-0.128 μM;N=67),0.102 µM对基因1b型(范围0.045-0.170 μM;N=29),0.029 µM对基因2型(范围 0.014-0.081 μM;N=15)和0.081 µM对基因3a型(范围0.024-0.181 μM;N=106)。在感染性病毒分析中,对基因1a和2a型sofosbuvir的EC50值分别为0.03和0.02 µM。存在40%人血清对索非布韦(Sofosbuvir)的抗-HCV活性没有影响。在复制子细胞中索非布韦(Sofosbuvir)与干扰素α或利巴韦林联用的评价显示在减低HCV RNA水平无拮抗作用。

三、耐药性

(1)在细胞培养中

在细胞培养中对多个基因型包括1b,2a,2b,3a,4a,5a和6a曾被选择对索非布韦(Sofosbuvir)敏感性减低的HCV复制子,对索非布韦(Sofosbuvir)敏感性减低伴随在被检查所有复制子基因型主要NS5B替代S282T,在基因2a,5和6型复制子中与S282T替代同时发生一个M289L替代。在8个基因型的复制子中S282T取代的位点指向突变发生赋予2-至18-倍对索非布韦(Sofosbuvir)减低敏感性和与相对应野生野生型比较减低复制病毒能力89%至99%。在生化分析中,来自基因型1b,2a,3a和4a重组NS5B聚合酶表达S282T取代显示与相应野生型比较减低对GS-461203敏感性。

(2)在临床试验中

在一项3期试验982例接受索非布韦(Sofosbuvir)受试者的合并分析,224例受试者有基线后NS5B基因型数据来自下一代核苷酸测序(分析截断1%).

跨越3期试验来自GT3a-感染受试者在基线后样品检测治疗-出现取代L159F(n= 6)和V321A(n= 5)。有L159F或V321A取代受试者分离株对索非布韦(Sofosbuvir)的表型敏感性无见可检测到的移动。在基线或来自3期试验失败分离株未检测到索非布韦(Sofosbuvir)-伴随耐药性取代S282T。但是,在2期试验P7977-0523 [ELECTRON] 索非布韦(Sofosbuvir)单药治疗12周后一例基因2b型治疗后第4周复发的受试者检测到一个S282T取代。来自这个受试者的分离株显示对索非布韦(Sofosbuvir)灵敏性减低均数13.5-倍。对这个受试者,治疗后第12周用有分析截断1%下一代测序不再检测到S282T取代。

在有肝细胞癌等待肝移植受试者进行试验中其中受试者接受至48周索非布韦(Sofosbuvir)和利巴韦林,在多个有GT1a或GT2b HCV经历病毒学失败受试者(突破和复发)出现L159F取代。此外,在多个感染有 GT1b HCV受试者,在基线时存在L159F和/或C316N取代是伴随移植后sofosbuvir突破和复发。此外,在一例感染有GT1a HCV 受试者用-治疗有部分治疗反应通过下一代测序被检测到S282R和L320F取代。

不知道这些取代的临床意义。

(3)交叉耐药性

HCV复制子表达索非布韦(Sofosbuvir)-伴耐药性取代S282T是对NS5A抑制剂和利巴韦林敏感。HCV复制子表达利巴韦林-伴取代T390I和F415Y是对索非布韦(Sofosbuvir)敏感。索非布韦(Sofosbuvir)对HCV复制子有NS3/4A蛋白酶抑制剂,NS5B非-核苷抑制剂和NS5A抑制剂耐药突变体有活性。


临床研究

一、临床试验的描述

在五项3期试验在共计1724例有基因型1至6慢性丙型肝炎(CHC)HCV单-感染受试者和1项3期试验在223例有基因型1,2或3 CHCHCV/HIV-1共-感染受试者中评价索非布韦(Sofosbuvir)的安全性和疗效。在五项HCV单-感染受试者试验中,一项是在治疗过受试者有CHC基因型1,4,5或6与聚乙二醇干扰素α 2a和利巴韦林联用中进行和其他四项有CHC基因2或3型受试者与利巴韦林联用,包括一项在未治疗过受试者,一项在干扰素不能耐受,不合格或不愿意受试者,一项在既往用基于干扰素方案治疗受试者,和一项在所有不管既往治疗史或采用干扰素能力受试者中进行试验。在HCV/HIV-1共-感染受试者与利巴韦林联用有CHC基因1型在未治疗过受试者和所有有CHC基因2或3型不管既往治疗史或采用干扰素能力的受试者中进行试验。在这些试验中受试者有代偿性肝脏疾病包括肝硬变。

索非布韦(Sofosbuvir)被给予剂量400 mg每天1次。利巴韦林 (RBV)剂量是基于体重[weight-based]在1000-1200 mg每天分兩剂给药当与索非布韦(Sofosbuvir)联用,而 聚乙二醇干扰素α 2a剂量,如适用时,为180µg每周。在每个试验治疗时间固定和不是由受试者的HCV RNA水平指导(无反应指导算法)。在临床试验期间用COBAS TaqMan HCV测试(版本2.0),为与高纯系统使用,测量血浆HCV RNA值。分析的定量低限(LLOQ)为25 IU/mL。主要终点为持续病毒学反应(SVR),被定义为在治疗结束后第12周时HCV RNA低于LLOQ。

二、在有CHC基因1或4型受试者中临床试验

(1)未治疗过成年 ─ NEUTRINO (研究110)

NEUTRINO是一项在有HCV基因1,4,5或6型感染未治疗过受试者中开放,单臂试验评价用SOVALD与聚乙二醇干扰素α2a和利巴韦林联合治疗12周,与预先指定的历史对照比较。

(2)被治疗受试者(N=327)有中位年龄54岁(范围:19至70);64%受试者为男性;79%为白人,17%为黑人;14%为西班牙或拉丁美洲裔;平均体重指数为29 kg/m2(范围:18至56 kg/m2);78%有基线HCV RNA大于6 log10 IU/mL;17%有肝硬变;89%有HCV基因1型;9%有HCV基因4型和2%有HCV基因5或6型。表8展示对SOVALDI + 聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林治疗组的反应率。

表9中展示选定亚组的发生率。

在有基线IL28B C/C等位基因受试者中SVR率为98%(93/95)和在有基线IL28B非-C/C等位基因受试者中为87% (202/232)。

在NEUTRINO中有多个基线因子传统上伴随对基于干扰素治疗反应较低受试者在既往聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗失败患者中估计的反应率将接近观察反应率(表9)。在 NEUTRINO试验中在基因1型受试者有IL28B非-C/C等位基因,HCV RNA >800,000 IU/mL和Metavir F3/F4纤维化持续病毒学反应SVR率为71% (37/52).

三、 在有基因型2或3 CHC受试者临床试验

(1)未治疗过成年 ─ FISSION(研究1231)

FISSION是在有HCV基因2和3型未治疗过受试者的一项随机化,开放,阳性-对照试验评价用索非布韦(Sofosbuvir)和利巴韦林治疗12周与of用聚乙二醇干扰素α2a和利巴韦林治疗24周比较。在SOVALDI + 利巴韦林和聚乙二醇干扰素α2a + 利巴韦林臂组利巴韦林所用剂量分别为基于体重1000-1200 mg每天和800 mg每天不管体重。受试者被以1:1比例随机化和stratified 按肝硬变分层(存在相比缺乏),HCV基因型(2相比3)和基线HCV RNA水平(<6 log10IU/mL相比≥6 log10IU/mL)。被纳入有HCV基因2或3型受试者比值约为1:3。

被治疗受试者(N=499)有中位年龄50岁(范围:19至77);66%受试者为男性;87%为白人,3%为黑人;14%为西班牙或拉丁美洲;均数体重指数为28 kg/m2(范围:17至52 kg/m2);57% 有基线HCV RNA水平大于6 log10 IU/mL;20%有肝硬变;72%有HCV基因3型。表10展示对SOVALDI + 利巴韦林和聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林治疗组的反应率。

表11按基因型展示对在基线时有肝硬变受试者的反应率。

(2)干扰素不能耐受,不合格或不愿意成年 ─ POSITRON(研究107)

POSITRON是在干扰素不能耐受,不合格或不愿意受试者一项随机化,双盲,安慰剂-对照试验评价用索非布韦(Sofosbuvir)和利巴韦林治疗12周(N=207)与安慰剂(N=71)比较。受试者以3:1 比值被随机化和stratified按肝硬变(存在相比缺乏)分层。

被治疗受试者(N=278)有中位年龄54岁(范围:21至75);54%受试者为男性;91%为白人,5%为黑人;11% 为西班牙或拉丁美洲;平均体重指数为28 kg/m2(范围:18至53 kg/m2);70% 有基线HCV RNA水平大于6 log10 IU/mL;16%有肝硬变;49%有HCV基因3型。干扰素不能耐受,不合格,或不愿意受试者的比例分别为9%,44%,和47%。大多数受试者无既往HCV治疗(81%),表12展示对索非布韦(Sofosbuvir) + 利巴韦林和安慰剂治疗组的反应率。

表13展示按基因型对肝硬变和干扰素分类亚组分析。

(3)既往治疗过成年 ─ FUSION(研究108)

FUSION是一项在用既往基于干扰素治疗未实现SVR受试者(复发者和无反应者)中随机化,双盲试验评价用索非布韦(Sofosbuvir)和利巴韦林12或16周治疗。受试者以1:1比值被随机化和按肝硬变(存在相比缺乏)和HCV基因型(2相比3)分层。

被治疗受试者(N=201)有中位年龄56岁(范围:24至70);70%受试者为男性;87%为白人;3%为黑人;9%为西班牙或拉丁美洲;均数体重指数为29 kg/m2(范围:19至44 kg/m2);73% 有基线HCV RNA水平大于6log10 IU/mL;34%有肝硬变;63%有HCV基因3型;75%为既往复发者。表14展示对SOVALDI + 利巴韦林共12周和16周治疗组的反应率。

表15展示按基因型对肝硬变和对HCV治疗反应的亚组分析.

(4)未治疗过和既往治疗过成年 ─ VALENCE(研究133)

VALENCE试验在HCV基因2或3型感染未治疗过受试者或受试者没有实现SVR用既往基于干扰素治疗,包括有代偿肝硬变受试者中评价索非布韦(Sofosbuvir)联用与基于体重利巴韦林对的治疗。原先试验设计是一个4与1随机化至索非布韦(Sofosbuvir) + 利巴韦林共12周或安慰剂。根据出现数据,这个试验被揭盲和所有HCV基因2型-感染受试者继续原先计划治疗和接受SOVALDI + 利巴韦林共12周,和在基因3型HCV-感染受试者用索非布韦(Sofosbuvir) + 利巴韦林治疗的时间被延长至24周。在修正时间时11例基因3型受试者早已完成索非布韦(Sofosbuvir) + 利巴韦林共12周。

被治疗受试者(N=419)有中位年龄51岁(范围:19至74);60% 受试者为男性;均数体重指数为26 kg/m2 (范围:17至44 kg/m2);均数基线HCV RNA水平为6.4 log10 IU/mL;78%有HCV基因3型;58%受试者是经历治疗和这些65%受试者对既往HCV治疗经历复发/突破。

表16展示对SOVALDI + 利巴韦林共12周和24周治疗组的反应率。

表17展示按基因型对肝硬变和既往经历HCV治疗亚组分析。

(5)在与 HCV和HIV-1共-感染受试者临床试验

在用基因1,2或3型慢性丙型肝炎与HIV-1共-感染受试者中的一项开放临床试验中研究索非布韦(Sofosbuvir)(研究PHOTON-1)评价用索非布韦(Sofosbuvir)和利巴韦林治疗12或24周的安全性和疗效。基因2和3型受试者为或HCV未治疗过或经历治疗,而基因1型受试者全部都是未治疗过。受试者接受400 mg索非布韦(Sofosbuvir)和基于体重利巴韦林(1000 mg对受试者体重 <75 kg或1200 mg 对受试者体重 ≥75kg)每天共12或24周根据基因型和既往治疗史。受试者是或不用抗逆转录病毒治疗有CD4+细胞计数 >500细胞/mm3或有病毒学抑制的HIV-1有CD4+细胞计数 >200 细胞/mm3。可得到对210例受试者治疗后12周疗效数据(见表18)。

在有HCV基因1型感染受试者中,在有基因1a型感染受试者持续病毒学反应SVR率为82% (74/90)和在有基因1b型感染受试者54% (13/24),有复发占治疗失败多数。有HCV基因1型感染受试者在有基线IL28B C/C等位基因受试者中持续病毒学反应SVR率为80%(24/30)和有基线IL28B非-C/C等位基因受试者为75%(62/83)。

在有HIV-1共-感染的223例CHC受试者,治疗期间CD4+细胞百分率没有变化。用索非布韦(Sofosbuvir)+ 利巴韦林治疗 共12或24周结束时观察到中位CD4+细胞计数分别减低85细胞/mm3和84细胞/mm3。在2例用抗逆转录病毒治疗受试者(0.9%)在索非布韦(Sofosbuvir) + 利巴韦林治疗期间发生HIV-1反跳。


非临床毒理学

一、癌发生,突变发生,生育能力受损

(1)癌发生和突变发生

使用利巴韦林和/或聚乙二醇干扰素α:利巴韦林在几种体外和体内试验中显示有遗传毒性。利巴韦林在一项6-月p53+/-转基因小鼠研究或一项2-年致癌性研究在大鼠中没有致癌性。见对利巴韦林处方资料。正在小鼠和大鼠中进行索非布韦(Sofosbuvir)的致癌性研究。

在一组体外或体内试验,包括细菌致突变性,用人外周血淋巴细胞染色体致畸和体内小鼠微核试验索非布韦(Sofosbuvir)没有致遗传毒性。

(2)生育能力受损

使用利巴韦林和/或聚乙二醇干扰素α:在雄性动物生育能力研究,利巴韦林诱发可逆性睾丸毒性,而聚乙二醇干扰素α 可能损害雌性生育能力,为另外信息对利巴韦林和聚乙二醇干扰素α参阅处方资料。

当在大鼠中评价在最高测试剂量,对主要循环代谢物GS-331007 AUC暴露约为人在推荐临床剂量暴露8-倍时索非布韦(Sofosbuvir)对胚胎 – 胎儿生存能力或对生育能力无影响。.

二、动物毒理学和/或药理学

在大鼠中GS-9851后(含立体异构体混合物约50%索非布韦(Sofosbuvir))剂量2000 mg/kg/day直至5天后观察到心脏退行性变性和炎症。在这个剂量,对主要代谢物GS-331007AUC暴露高于人暴露在推荐临床剂量约29-倍。在大鼠中索非布韦(Sofosbuvir) 剂量至500 mg/kg/day共6个月在GS-331007 AUC暴露较高于推荐临床剂量人暴露约9-倍后未观察到心脏退行性变性或炎症。在犬和小鼠,索非布韦(Sofosbuvir)剂量至500和1000 mg/kg/day最高测试剂量分别共9和3个月后未观察到心脏退行性变性和炎症。在这些剂量,GS-331007 AUC暴露比在推荐临床剂量人暴露分别约较高27-和41-倍。

印度Mylan索非布韦


忠告患者阅读美国FDA-批准使用说明书中的患者反馈

一、妊娠

(1)妊娠妇女或男性其女性伴侣妊娠必须不用利巴韦林。不应开始利巴韦林治疗直至开始治疗前立即已得到阴性妊娠测试报告。当索非布韦(Sofosbuvir)与聚乙二醇干扰素/利巴韦林或利巴韦林联用时,患者必须被忠告利巴韦林的致畸胎/杀胚胎风险和应被忠告女性患者和男性患者的女性伴侣治疗期间和治疗完成后6个月都必须极小心避免妊娠。

(2)育婴潜能妇女和其男性伴侣治疗期间和治疗停止后6个月必须使用至少两种型式有效避孕;在这个时间期间必须进行常规每个月妊娠测试。没有服用索非布韦(Sofosbuvir)妇女中全身激素避孕药有效性的数据;因此,应使用两种另外的非激素避孕方法。

(3)患者应被忠告在妊娠事件中立即通知其卫生保健提供者。已建立一种利巴韦林妊娠注册监视暴露于利巴韦林妊娠妇女母体和胎儿结局。

二、丙型肝炎病毒传播

患者应被告知不知道丙型肝炎感染治疗对传播的影响,和丙型肝炎病毒治疗期间或治疗失败事件中适当注意防止传播。

三、给药

(1)患者应被忠告对患者有HCV基因1或4型感染推荐的方案是索非布韦(Sofosbuvir)与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联合给药和对有HCV基因2或3型感染患者推荐方案是索非布韦(Sofosbuvir)与利巴韦林联合给药。如聚乙二醇干扰素和/或利巴韦林被永远终止,索非布韦(Sofosbuvir)也应被终止。

(2)患者应被忠告索非布韦(Sofosbuvir)的剂量必须不要减低和它按规则给药时间表有或无食物给予。如果某患者在规则时间没有服索非布韦(Sofosbuvir),可在这天以后服用。但是,在任何日历天不应服用超过400 mg的索非布韦(Sofosbuvir)。在下一天患者应恢复规则给药时间表。

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