药代购网站系统将自动识别您的浏览器语言版本,为您提供与之相对应的网站语言包,方便您的访问!

请选择搜索: 全站搜索 药品库

首页 / 肝病药 / 吉二代(印度Natco 28片/盒)
返回

吉二代(印度Natco 28片/盒)

浏览次数:1419 分类:肝病药

吉二代(Hepcinat)是美国Gilead公司开发的索非布韦(Sofosbuvir 400mg)+雷迪帕维(Ledipasvir 90mg)复合片,适用于成年中慢性丙肝基因型1,4,5,6感染的治疗,治愈率高达95-99%,吉二代治疗方案的实施请遵循医嘱。


印度NATCO公司生产的吉二代(Hepcinat)图册

 


生产企业:印度NATCO PHARMA LIMTED

规格:400mg×28片/盒

商标:Hepcinat.I.P

通用名:Sofosbuvir + Ledipasvir

有效期:24个月


贮藏:25℃±5℃

主要成份:索非布韦(Sofosbuvir 400mg)+雷迪帕维(Ledipasvir 90mg)

分子式:C49H54F2N8O6

分子量:889.00


适应症

吉二代(Hepcinat)适用有或无利巴韦林为有慢性丙型肝炎病毒(HCV)基因型1、4、5或6 感染患者的治疗。


用法用量

一、推荐剂量

(1)吉二代(Hepcinat)推荐剂量是1 片口服,每天1 次有或无食物。

(2)复发率受基线宿主和病毒因子影响和对某些亚组间治疗时间不同。

(3)表1 显示根据患者群推荐的吉二代(Hepcinat)治疗方案和时间。

(4)对有HCV/HIV-1 共感染患者,遵循在表1 中剂量推荐。

(5)对剂量推荐对同时HIV-1 抗病毒药物。

(6)对利巴韦林给药和剂量调整进一步资料,参考利巴韦林处方资料。

二、 严重肾受损和肾病终末期

对有严重肾受损患者无剂量推荐可给予(估算的肾小球滤过率[eGFR]低于30 mL/min/1.73m2)或有肾病终末期(ESRD)由于占优势索非布韦代谢物较高暴露(直至20-倍)。


禁忌证

如吉二代(Hepcinat)与利巴韦林给药,对利巴韦林禁忌也应用于这个组合方案。对利巴韦林禁忌证参考利巴韦林处方资料。


警告和注意事项

一、严重症状性心动过缓当与胺碘酮共同给药

当胺碘酮是与吉二代(Hepcinat)共同给药曽报道症状性心动过缓的上市后病例,以及致命性心脏骤停和病例需要起搏器干预。心动过缓曽一般地发生在小时至天内,但观察到直至开始HCV治疗后2 周。服用β阻断剂患者,或那些有潜在心脏并发症和/或晚期肝病患者,与胺碘酮共同给药可能是处在对症状性心动过缓风险增加。心动过缓一般地在HCV 治疗终止后解决。这个效应的机制不知道。建议胺碘酮不与吉二代(Hepcinat)共同给药。对服用胺碘酮患者没有其他另外,可实施的治疗选择将与吉二代(Hepcinat)共同给药:

(1)与患者商讨关于严重症状性心动过缓的风险

(2) 建议在共同给药的头48 小时在患者情况监视心脏,其后在每天基础上门诊患者或应自身监视心率贯穿至少治疗的头2 周。

正在服用吉二代(Hepcinat)患者需要开始胺碘酮治疗由于无其他另外,可行的治疗选择应进行如上面所述相似的心脏监视。

由于胺碘酮的长半衰期,在正好开始吉二代(HEPCINAT) 前患者终止胺碘酮也应进行上述相似的心脏监视。发生心动过缓体征和症状患者应寻求立即地医学评价。症状可能包括接近-昏晕或昏晕,眩晕或头重脚轻,全身乏力,疲弱,过度劳累,气短,胸痛,混乱或记忆问题。

二、由于P-gp 诱导剂减低治疗作用的风险

吉二代(Hepcinat)和P-gp 诱导剂(如,利福平,圣约翰草)的同时使用可能显著减低雷迪帕韦和索非布韦血浆浓度和可能导致减低吉二代(Hepcinat) 治疗作用。因此,不建议吉二代(Hepcinat)与P-gp 诱导剂(如,利福平或圣约翰草)使用。

三、伴随利巴韦林组合治疗风险

如吉二代(Hepcinat)与利巴韦林给药,对利巴韦林警告和注意事项,尤其是避免妊娠警告,应用至这个组合方案。对利巴韦林警告和注意事项完整清单参考利巴韦林处方资料。

四、不建议的相关产品

不建议吉二代(Hepcinat) 与其他含索非布韦的产品使用。


临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

(1)如吉二代(Hepcinat)是与利巴韦林给药,对伴利巴韦林不良反应的描述参考利巴韦林处方资料。

(2)吉二代(Hepcinat)的安全性评估是根据来自三项随机化,开放3 期临床试验(ION-3,ION-1 和ION-2)有基因型1 HCV 与代偿肝病(有和无肝硬化)受试者包括接受吉二代(HEPCINAT) 共8,12 和24 周分别215,539,和326 例受试者的合并数据。对受试者接受吉二代(HEPCINAT) 共8,12,和24 周由于不良事件永久地终止治疗受试者的比例分别为0%,<1%,和1%。用8,12,或24 周吉二代(HEPCINAT) 治疗受试者最常见不良反应(≥10%)为疲乏和头痛。

(3)表2 列出在临床试验中接受8,12,或24 周治疗用吉二代(HEPCINAT) 受试者观察到≥5%不良反应(由研究者评估所有级别不良事件相关原因)。在表2 展示不良反应多数发生严重程度1 级。并排制表是为了简化介绍;直接跨越试验比较不应由于不同试验设计造成。

(4)吉二代(Hepcinat) 的安全性评估还根据来自三项开放试验的合并(研究1119,ION-4 和ELECTRON-2)在118 例受试者有慢性HCV 基因型4,5 或6 感染有代偿肝病(有或无硬化)。受试者接受吉二代(Hepcinat)经口每天1 次共12 周。在有慢性HCV 基因型4,5 或6 感染有代偿肝病受试者中安全性谱形为相似于在有慢性HCV 基因型1 感染有代偿肝病受试者所观察到。

(5)最常见不良反应发生至少10%受试者为乏力(18%),头痛(14%)和疲劳(10%)。

①在有硬化受试者中不良反应

吉二代(Hepcinat)有或无利巴韦林的安全性评估是根据一项随机化,双盲和安慰剂-对照试验在经历治疗基因型1 受试者有代偿的硬化和与在SIRIUS 试验中安慰剂比较。受试者被随机化接受吉二代(Hepcinat)经口每天1 次无利巴韦林的24 周或安慰剂12 周接着12 周的吉二代(Hepcinat)经口每天1次+利巴韦林。表3 展示不良反应,如上定义,在用24 周吉二代(Hepcinat)  或12 周吉二代(Hepcinat)  +利巴韦林治疗受试者,与安慰剂共12 周报道比较有发生至少5%更大频数。在表3 中展示不良反应的多数严重程度为1 或2 级。

基因型1 受试者有代偿的硬化和与在SIRIUS 试验中安慰剂比较。受试者被随机化接受24 周吉二代(Hepcinat)经口每天1 次无利巴韦林或安慰剂12 周接着12 周吉二代(HEPCINAT) 经口每天1 次+利巴韦林。表3 展示不良反应,如上定义,发生有至少5%更大频数在受试者用24 周吉二代(Hepcinat)或12 周吉二代(Hepcinat)  + 利巴韦林治疗,与安慰剂共12 周报道比较。在表3中展示不良反应多数为严重程度1 或2 级。

② 在有HIV-1 共感染受试者中不良反应

吉二代(Hepcinat)的安全性评估是根据一项开放临床试验在335 例基因型1 或4 受试者有HCV/HIV-1共感染是在研究ION-4 稳定的抗逆转录病毒治疗。在HCV/HIV-1 共感染受试者中安全性谱形是与在HCV 单-感染的受试者中观察到相似。最常见不良反应发生在至少10%受试者为头痛(20%)和疲劳(17%)。

③在肝移植接受者和/或有失代偿的硬化受试者中不良反应

在肝移植接受者和/或有失代偿的肝病吉二代(Hepcinat)与利巴韦林(RBV)的安全性评估是根据来自两项2 期开放临床试验包括336 例接受吉二代(Hepcinat)  加RBV 共12 周受试者合并数据。受试者有Child-Pugh-Turcotte (CPT)评分大于12 被排除试验外。观察到不良事件与预期临床后遗症肝移植和/或失代偿的肝病,或吉二代(HEPCINAT) 和/或利巴韦林已知安全性谱形是一致。

用吉二代(Hepcinat)加RBV 治疗共12 周受试者分别在治疗期间观察到38%和13%血红蛋白中减低至低于10 g/dL 和8.5 g/dL。用吉二代(HEPCINAT) 加RBV 治疗共12 周受试者的11%永久地终止利巴韦林有代偿肝病肝移植接受者:

在174 例有代偿肝病肝移植接受者接受吉二代(Hepcinat)  与RBV 共12 周中,2(1%)受试者由于一个不良事件永久地终止吉二代(Hepcinat)。

有失代偿的肝病受试者:

在162 例有失代偿的肝病(移植前或后)接受吉二代(Hepcinat)与RBV 共12 周受试者中,7(4%)受试者死亡,4 例(2%)受试者进行肝移植,和1 例受试者(<1%)进行肝移植和治疗期间或治疗终止后30 天内死亡。因为这些事件发生在患者有晚期肝病处于肝病包括肝衰竭和死亡的进展风险,不可能可靠地评估药物效应对结局的影响。总共4 例(2%)受试者由于一个不良事件永久地终止吉二代(Hepcinat)。

在临床试验中报道的较不常见不良反应(低于5%):在任何一项试验中以下不良反应发生低于接受吉二代(Hepcinat)  受试者的5%。这些事件已被包括因为它们的严重性或潜在的因果相互关系评估。

(6)精神疾病:抑郁(包括有预先存在精神疾病史受试者)。抑郁(特别地在预先存在精神疾病史受试者)在接受含索非布韦方案受试者发生。在其他临床试验中,用索非布韦与利巴韦林或聚乙二醇化干扰素/利巴韦林组合治疗在低于1%受试者曾发生自杀意念和自杀。

实验室异常

(1)胆红素升高:用吉二代(Hepcinat)治疗共8,12,和24 周分别在3%,低于1%,和2%受试者中观察到胆红素升高大于1.5 x ULN。在SIRIUS 试验中,用安慰剂,吉二代(Hepcinat) +利巴韦林共12 周和吉二代(Hepcinat)  治疗共24 周分别在3%,11%和3%有代偿的硬化受试者中观察到胆红素大于1.5 xULN 的升高。

(2)脂肪酶升高:在用吉二代(HEPCINAT) 治疗共8,12,和24 周受试者分别有<1%,2%,和3%观察到短暂,无症状脂肪酶升高大于3 × ULN。在SIRIUS 试验中,用安慰剂,吉二代(HEPCINAT) +利巴韦林共12 周和吉二代(Hepcinat)治疗共24 周分别在1%,3%和9%有代偿的硬化受试者中观察到短暂的,无症状脂肪酶升高大于3 x ULN。

(3)肌酸激酶:吉二代(Hepcinat)  的3 期试验ION-3,ION-1 或ION-2 未评估肌酸激酶。在ION-4 试验中评估肌酐激酶。在ION-4 试验在1%受试者用吉二代(Hepcinat)治疗共12 周观察到孤立的,无症状肌酐激酶升高大于或等于10 x ULN 和在其他临床试验以前还曾报道在用索非布韦与利巴韦林或干扰素/利巴韦林组合治疗受试者曾报道孤立的,无症状肌酸激酶升高。

上市后经验

(1)在吉二代(Hepcinat)批准后使用期间曾被鉴定以下不良反应。因为上市后反应是来自人群大小不确定自愿地报告,往往总不能可靠地估算它们的频数或确定与药物暴露的因果相互关系。

(2)心脏疾病在开始用吉二代(Hepcinat)治疗患者服用胺碘酮曾报道严重症状性心动过缓。

(3)皮肤和皮下组织疾病(皮疹,有时有水泡或血管水舯-样肿胀)。


药物相互作用

一、对药物相互作用潜能

(1)因为吉二代(Hepcinat)含雷迪帕韦和索非布韦,曾鉴定用吉二代(Hepcinat)可能发生与这些药物个别地任何相互作用。

(2)口服给予吉二代(Hepcinat) 后,索非布韦被迅速吸收和收到广泛首过肝脏提取。在临床药理学研究中,为了药代动力学分析目的监视索非布韦和无活性代谢物GS-331007 二者。

(3)雷迪帕韦是一种药物转运蛋白P-gp 和乳癌耐药蛋白(BCRP)的抑制剂和可能增加共同给药对这些转运蛋白底物的小肠吸收。

(4)雷迪帕韦和索非布韦是药物转运蛋白P-gp 和BCRP 的底物而GS-331007 不是。P-gp 诱导剂(如,利福平或圣约翰草)可能减低雷迪帕韦和索非布韦血浆浓度,导致减低吉二代(HEPCINAT) 的治疗效应,和建议用P-gp 诱导剂不与吉二代(Hepcinat)使用。

二、已确定和潜在地显著药物相互作用

表4 提供已确定的或潜在地临床上有意义的药物相互作用清单。描述的药物相互作用是根据研究与或吉二代(Hepcinat),吉二代(Hepcinat)的组分(雷迪帕韦和索非布韦)作为各自药物进行,或预计用吉二代(Hepcinat)可能发生药物相互作用。

三、与吉二代(Hepcinat)无临床上显著相互作用药物

根据用吉二代(Hepcinat)的组分(雷迪帕韦或索非布韦)或吉二代(Hepcinat) 进行药物相互作用研究,未曾或观察到临床上显著药物相互作用或预期当吉二代(Hepcinat)个别地与以下药物使用:阿巴卡韦[abacavir],阿扎那韦[atazanavir]/利托那韦[ritonavir],环孢素[cyclosporine],达芦那韦[darunavir]/利托那韦,依非韦伦[efavirenz],恩曲他滨, 拉米夫定,美沙酮[methadone],口服避孕药,普伐他汀[pravastatin],拉替拉韦,利匹韦林,他克莫司[tacrolimus],替诺福韦诺福韦酯[disoproxil fumarate,DF],或维拉帕米[verapamil]。见表3吉二代(Hepcinat)与某些HIV 抗逆转录病毒方案使用。


特殊人群中使用

一、妊娠

风险总结

(1)不能得到适当人数据确定吉二代(HEPCINAT) 是否具有对妊娠结局风险。在动物生殖研究,用吉二代(HEPCINAT)的组分(雷迪帕韦或索非布韦)在暴露大于在人中在推荐人剂量(RHD)未观察到不良发育结局的证据。在大鼠和兔器官形成期,对雷迪帕韦全身暴露(AUC)是接近4(大鼠)和2(兔)倍在人RHD 时暴露,而对索非布韦的主要循环代谢产物(GS-331007)暴露至在人在RHD 时暴露为≥3(大鼠)和7(兔)倍。在大鼠围产期发育研究,母体对雷迪帕韦和GS-331007全身暴露(AUC)分别为接近在人中在RHD 时暴露的5 和7 倍。

(2)不知道对适应证人群主要出生缺陷和流产的背景风险。在美国一般人群主要出生缺陷和临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别为2-4%和15-20%。

(3)如吉二代(HEPCINAT) 与利巴韦林给予,在妊娠妇女和男性其女性伴侣是妊娠是禁忌组合方案。在妊娠中使用更多信息参考利巴韦林处方资料。

二、数据

动物数据

(1)雷迪帕韦:雷迪帕韦分别在怀孕第6 至18 和7 至20 天被口服给予妊娠大鼠(直至100mg/kg/day)和兔(直至180 mg/kg/day),还在怀孕第6 天至哺乳/产后第20 天至大鼠(口服剂量直至100 mg/kg/day)。在最高测试剂量未观察到对胚胎胎畜(大鼠和兔)或围产期(大鼠)发育显著影响。在大鼠和兔中,暴露至雷迪帕韦在RHD 时人暴露AUC 分别≥4 (大鼠)和2(兔)倍。

(2)索非布韦:索非布韦分别在怀孕第6 至18 和6 至19 天被口服给予妊娠大鼠(直至500mg/kg/day)和兔(直至300 mg/kg/day),和还在怀孕第6 至哺乳/产后第20 天给予大鼠(口服剂量至500 mg/kg/day)。在最高测试剂量未观察到对胚胎-胎畜(大鼠和兔)或围产期(大鼠)发育显著影响。对索非布韦的主要循环代谢物(GS-331007)全身暴露(AUC)为在人中在RHD 时暴露≥3(大鼠)和7(兔)倍,在大鼠和兔中,在跨越妊娠过程暴露至主要循环代谢物GS-331007 在推荐临床剂量时在人暴露的AUC 增加分别约3-至6-倍和7-至17-倍。

三、哺乳母亲

风险总结

不知道吉二代(HEPCINAT) 及其代谢物是否存在于人乳汁中,影响人乳汁生产或对哺乳喂养婴儿有影响。当给予哺乳大鼠,在哺乳幼崽血浆中检测到雷迪帕韦可能由于在乳汁中雷迪帕韦的存在,对哺乳幼崽无明确影响。索非布韦的主要循环代谢物(GS-331007)是在哺乳大鼠乳汁中观察到主要组分,对哺乳幼崽无影响。

哺乳喂养对发育和健康的获益应与母亲对吉二代(HEPCINAT) 的临床需求和哺乳喂养婴儿来自吉二代(HEPCINAT) 或来自母体情况的任何潜在不良影响一并考虑。

如吉二代(HEPCINAT) 与利巴韦林给药,哺乳母亲对利巴韦林的信息也应用至这个组合方案。对哺乳

期间使用的更多信息参考利巴韦林处方资料。

数据

(1)雷迪帕韦:在最高测试剂量在哺乳幼崽中未观察到雷迪帕韦对生长和产后发育的影响[见数据中(8.1)]。对雷迪帕韦母体全身暴露(AUC)是在人中在RHD 时暴露的约5 倍。尽管没有直接地测量,雷迪帕韦是可能存在于哺乳大鼠的乳汁中,因为观察到在哺乳第10 天哺乳幼崽中对雷迪帕韦全身暴露(AUC)约母体暴露的25%。

(2)索非布韦:在最高测试剂量未观察到索非布韦对哺乳幼崽生长和产后发育的影响。对索非布韦主要循环代谢物(GS-331007)母体全身暴露(AUC)是在人中RHD 时暴露约7倍,在哺乳第10 天在哺乳幼崽中约观察到母体暴露的2%。在一项哺乳研究中,在哺乳第2天次口服剂量索非布韦(20 mg/kg)后索非布韦代谢物(主要GS-331007)被排泄至哺乳大鼠的乳汁,有乳汁浓度接近给药后1 小时观察到母体血浆浓度的10%。

四、生殖潜能的女性和男性

如吉二代(HEPCINAT) 与利巴韦林给药,对利巴韦林有关妊娠测试,避孕,和不育信息也应用至这个组合。对另外信息参考利巴韦林处方资料。

五、儿童使用

尚未在儿童患者中确定吉二代(HEPCINAT) 的安全性和有效性。

六、老年人使用

吉二代(HEPCINAT) 的临床试验包括225 例年龄65 和以上受试者(在临床研究中受试者总数的9%)。这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性或有效性总体差别,和其他报道的临床经验没有确定老年和较年轻患者间反应中差异,单不能除外有限老年个体更大敏感性。老年患者不值得剂量调整。

七、肾受损

对轻或中度肾受损患者无需吉二代(HEPCINAT) 的剂量调整。未确定有严重肾受损(eGFR <30mL/min/1.73m2)或ESRD 需要血液透析患者吉二代(HEPCINAT) 的疗效和安全性。对有严重肾受损或ESRD 患者不能给出剂量建议。有关在有肾受损患者使用参考利巴韦林处方资料。

八、肝受损

对轻,中度,或严重肝受损(Child-Pugh 类别A,B,或C)患者无需吉二代(HEPCINAT) 的剂量调整。当临床上指示,建议对有失代偿硬化患者接受用HARVON 和利巴韦林治疗监视临床和肝实验室监视。


药物过量

对用吉二代(HEPCINAT) 过量不能得到特异性抗毒物。如发生过量患者必须被监视毒性证据。用吉二代(HEPCINAT) 过量的治疗一般支持措施组成包括监视生命征象以及患者临床状态的观察。血液透析不可能导致显著去除雷迪帕韦因为雷迪帕韦与血浆蛋白高度结合。血液透析可能有效地去除索非布韦的主要循环代谢物,GS-331007,有提取比值53%。


临床药理学

一、作用机制

吉二代(Hepcinat)是雷迪帕韦和索非布韦一种固定剂量组合复方,是对丙肝病毒直接主要抗病毒药物。

二、药效动力学(心脏电生理学)

对雷迪帕韦和索非布韦曾进行彻底QT 研究。

(1)在59 例健康受试者一项随机化,多剂量,安慰剂-,和阳性-对照(莫西沙星[moxifloxacin]400mg)三阶段交叉彻底QT 试验评价雷迪帕韦120 mg 每天2 次(最大推荐剂量2.67 倍)共10 天对QTc 间期的影响。在剂量120 mg 每天2 次(最大推荐剂量2.67 倍),雷迪帕韦不延长QTc间期至任何临床上相关程度。

(2)在59 例健康受试者一项随机化,单剂量,安慰剂-,和阳性-对照(莫西沙星400 mg)四阶段交叉彻底QT 试验评价索非布韦400 mg(最大推荐剂量)和1200 mg(最大推荐剂量三倍)对QTc 间期影响。在最大推荐剂量三倍剂量,索非布韦不延长QTc 至任何临床上相关程度。

三、药代动力学

(1)吸收

在健康成年受试者和在慢性丙型肝炎受试者中曾评价雷迪帕韦,索非布韦,和主要循环代谢物GS-331007 的药代动力学性质。口服给予吉二代(Hepcinat) 后,药后4 至4.5 小时观察到雷迪帕韦中位峰浓度。索非布韦是迅速吸收和药后~0.8 至1 小时观察到血浆中位峰浓度。药后3.5至4 小时间观察到GS-331007 的血浆中位峰浓度。

根据在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析,对雷迪帕韦(N=2113),索非布韦(N=1542),和GS-331007(N=2113)的几何均数稳态AUC0-24 分别为7290,1320,和12,000 ng•hr/mL。对雷迪帕韦,索非布韦,和GS-331007 稳态Cmax 分别为323,618,和707 ng/mL。健康成年受试者和HCV 感染受试者中索非布韦和GS-331007 的AUC0-24 和Cmax 相似。相对于健康受试者(N=191),在HCV-感染受试者中雷迪帕韦的AUC0-24 和Cmax 是分别较低24%和较低32%。

食物的影响

相对于空服条件。给予单次剂量吉二代(Hepcinat)与一个中度脂肪(~600 kcal,25%至30%脂肪)或高脂肪(~1000 kcal,50%脂肪)餐增加索非布韦AUC0-inf 约2-倍,但不显著影响索非布韦Cmax。餐类型存在不改变GS-331007 和雷迪帕韦的暴露。在3 期试验中HCV-感染受试者有食物或无食物接受吉二代(HEPCINAT) 反应率相似。给予吉二代(Hepcinat) 可不考虑食物。

(2)分布

雷迪帕韦是>99.8%与人血浆蛋白结合。在健康受试者单次90 mg 剂量[14C]-雷迪帕韦后,14C-放射性的血与血浆比值范围0.51 和0.66 间。索非布韦是与人血浆蛋白结合约61–65%和结合与跨越1 μg/mL 至20 μg/mL 范围药物浓度无关。在人血浆中GS-331007 的蛋白结合最小。在健康受试者中单次400 mg 剂量[14C]-索非布韦后,14C-放射性的血与血浆比值为约0.7。

(3)代谢

在体外,未观察到通过人CYP1A2,CYP2C8,CYP2C9,CYP 2C19,CYP2D6,和CYP3A4 可检测到的雷迪帕韦代谢。曾观察到通过一种未知机制缓慢氧化代谢的证据。单剂量90 mg[14C]-雷迪帕韦后,全身暴露几乎完全与母体药物(>98%)。粪中存在主要种类是未变化雷迪帕韦。索非布韦在肝脏中被广泛代谢形成药理学活性核苷三磷酸类似物GS-461203。代谢激活通路涉及被人组织蛋白酶A(CatA)或羧酸酯酶1(CES1)羧基酯部分连续水解和被组氨酸三联体核苷酸结合蛋白1(HINT1)磷酸酯裂解接着被嘧啶核苷酸的生物合成途径磷酸化。去磷酸化作用导致核苷代谢物GS-331007 的形成不能有效地再磷酸化和在体外缺乏抗-HCV 活性。单次400 mg口服剂量[14C]-索非布韦,GS-331007 约占全身总暴露>90%。

(4)消除

单次90 mg 口服剂量[14C]-雷迪帕韦后,在粪和尿中[14C]-放射性的均数总回收为约87%,与回收放射性剂量大多数来自粪(约86%)。在粪中排泄的未变化雷迪帕韦占给予剂量均数70%和氧化代谢物M19 占剂量2.2%。这些数据表明未变化雷迪帕韦的胆道排泄是主要消除途径,与肾排泄是一个次要通路(约1%)。吉二代(HEPCINAT) 的给予后雷迪帕韦中位末端半衰期是47 小时。单次400 mg 口服剂量[14C]-索非布韦后,均数总回收剂量为是大于92%,尿,粪,和呼出气回收组成分别约80%,14%,和2.5%。尿中回收索非布韦剂量多数为GS-331007(78%)而3.5%被回收为索非布韦。这些数据表明对GS-331007 肾清除是主要消除途径。吉二代(HEPCINAT) 的给药后索非布韦和GS-331007 中位末端半衰期分别为0.5 和27 小时。

(5)特殊人群

患者有肾受损:在HCV 阴性有严重肾受损受试者(eGFR <30 mL/min 按Cockcroft-Gault)用单剂量90 mg 雷迪帕韦研究雷迪帕韦的药代动力学。健康受试者和有严重肾受损受试者间未观察到雷迪帕韦药代动力学临床上相关差别。

在HCV 阴性有轻度(eGFR ≥50 和<80 mL/min/1.73m2),中度(eGFR ≥30 和<50 mL/min/1.73m2),严重肾受损(eGFR <30 mL/min/1.73m2)受试者,和有ESRD 需要需要透析受试者中,在单次400 mg 剂量索非布韦后研究索非布韦的药代动力学。相对于有正常肾功能(eGFR >80mL/min/1.73m2),在轻,中度,和严重肾受损受试者索非布韦AUC0-inf 分别为较高61%,107%,和171%,而GS331007 AUC0-inf 分别为较高55%,88%,和451%。在有ESRD 受试者中,相对于有正常肾功能受试者,索非布韦和GS-331007 AUC0-inf 分别为较高28%和1280%当索非布韦是在血液透析前给予与之比较,当索非布韦是在血液透析后给予分别较高为60%和20-70%。

(6)种族:在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明种族对雷迪帕韦,索非布韦,和GS331007 暴露无临床上相关影响。

(7)性别:在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明性别对索非布韦和GS-331007 暴露无临床上相关影响。雷迪帕韦的AUC 和Cmax 女性比男性分别较高77%和58%;但是,性别和雷迪帕韦暴露间相互关系不认为是临床上相关,因为跨越3 期研究在男性和女性受试者实现高反应率(SVR >90%)和在女性和男性这安全性图形相似。

(8)儿童患者:尚未在儿童患者中确定雷迪帕韦或索非布韦的药代动力学。

(9)老年患者:在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析显示年龄范围(18 至80 岁)内分析,年龄对雷迪帕韦,索非布韦,和GS-331007 暴露没有临床上相关影响。

(10)有肝受损患者:在HCV 阴性受试者有严重肝受损(Child-Pugh 类别C)用单剂量90 mg 雷迪帕韦研究雷迪帕韦的药代动力学。在有严重肝受损受试者和有正常肝功能对照受试者雷迪帕韦血浆暴露(AUC0-inf)相似。在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明肝硬化对雷迪帕韦的暴露无临床上相关影响。

在HCV-感染受试者有中度和严重肝受损(Child-Pugh 类别B 和C)中-7 天给予400 mg 索非布韦后研究索非布韦的药代动力学。相对于有正常肝功能受试者,在中度和严重肝受损索非布韦AUC0-24 分别是较高126%和143%,而GS-331007 AUC0-24 是分别较高18%和9%。在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明肝硬化对索非布韦和GS-331007 的暴露无临床上相关影响。

 

本站所有图片,文字,用户资料均为药代购(YDGWANG.COM)团队原创,禁止任何个人,团体转载。如您需转载本站资料请联系药代购(ydgwang@gmail.com)获得同意后方可转载。

另:本站部分资料源于互联网,如有侵犯您的版权请联系我们,我们将第一时间删除。

点击取消回复