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Lonsurf(Tas-102)曲氟尿苷替匹嘧啶片(日本大鹏药品工业株式会社 15mg/20mg×20片)

浏览次数:2665 分类:新特药

Lonsurf(Tas-102)是日本大鹏药品工业株式会社研发的治疗结直肠癌和胃癌口服药物,Lonsurf(曲氟尿苷替匹嘧啶片)是由抗肿瘤核苷类似物FTD(三氟胸苷,Trifluridine)和胸苷磷酸化酶抑制剂TPI(Tipiracil)复方抗代谢药物,可干扰DNA合成,抑制细胞增殖。


日本大鹏药品工业株式会社生产的Lonsurf(Tas-102)图集


生产企业:日本大鹏药品工业株式会社

规格:15mg 曲氟尿苷/6.14mg tipiracil×20片/盒;20mg 曲氟尿苷/8.19mg tipiracil×20片/盒

商标:Lonsurf

通用名:曲氟尿苷复方片(Trifluridine&Tipiracil)

贮藏:20°C-25°C(68°F至77°F);

性状:片剂


适应症

一、Lonsurf(Tas-102)用于曾接受过氟嘧啶化疗、奥沙利铂化疗和伊立替康化疗以及抗VEGF生物疗法、抗EGFR疗法(RAS野生型)的转移性结肠癌患者(2015年美国FDA批准)。

二、Lonsurf(Tas-102)用于治疗成人转移性胃癌或胃食管交界处腺癌的治疗(2019年美国FDA批准)。


用法用量

一、综述

(1)Lonsurf(Tas-102)剂量基于三氟尿苷组分,四舍五入至最接近的5mg增量;

(2)用饭前服用;

(3)吞下整个;

(4)不要服用额外的剂量来弥补错过或持续的剂量。

(5)指导患者服用Lonsurf(Tas-102)前至少2小时和后至少1小时不要进食;

(6)Lonsurf(Tas-102)服用直至疾病进展或出现不可控的毒副作用。

二、结直肠癌

(1)用于治疗曾经接受氟嘧啶,奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,抗VEGF生物治疗和抗EGFR治疗(如果是RAS野生型)的转移性结直肠癌患者的治疗;

(2)剂量基于三氟尿苷组分,四舍五入至最接近的5mg增量;

(3)在每个28天周期的第1-5天和第8-12天,35 mg /m²口服 每天2次; 不超过80毫克/剂

(4)继续直至疾病进展或不可接受的毒性

三、胃癌

(1)用于治疗先前接受≥2次化疗的转移性胃或胃食管连接腺癌患者的治疗,包括氟嘧啶,铂,紫杉烷或伊立替康,以及HER2 / neu靶向治疗

(2)剂量基于三氟尿苷组分,四舍五入至最接近的5mg增量

(3)在每个28天周期的第1-5天和第8-12天,35 mg /m²口服 每天2次; 不超过80毫克/剂

(4)继续直至疾病进展或不可接受的毒性


剂量调整

一、在每个周期的第15天之前和之后获得CBC计数直到之后才开始循环

(1)ANC≥1500/mm³或发热性中性粒细胞减少症得到解决

(2)血小板≥75,000/mm³

(3)3级或4级非血液学不良反应被分解为≤1级

二、在治疗周期内,扣留以下任何一项

(1)ANC <500 /mm³或发热性中性粒细胞减少症

(2)血小板<50,000 /mm³

(3)3级或4级非血液学不良反应

三、从先前的剂量水平减少5mg / m 2 /剂量的剂量后恢复药物

(1)发热性中性粒细胞减少症

(2)无并发症的4级中性粒细胞减少症(已恢复至≥1500/mm³)或血小板减少症(已恢复至≥75,000/mm³),导致下一周期开始延迟> 1周

(3)非血液学3级或4级不良反应,除3级恶心和/或呕吐通过止吐治疗控制或3级腹泻对止泻药物有反应

(4)最大剂量减少量允许最小剂量20mg /m² 每天2次

(5)减少剂量后不要升高剂量

四、肝功能损害

(1)轻度(总胆红素[TB]≤ULN和AST> ULN,或TB <1-1.5x ULN和任何AST):无需调整剂量

(2)中度至重度:未研究

五、肾功能不全

(1)轻度至中度(CrCl 30-89 mL / min):无需调整剂量; 然而,中度损伤(30-59 mL / min)的患者可能需要改变剂量以增加毒性

(2)严重(CrCl <30 mL / min):未研究


 不良反应

一、Lonsurf(Tas-102)常见不良反应(≥10%)是贫血,中性粒细胞减少,虚弱/疲乏,恶心,血小板减少,食欲减退,腹泻,呕吐,腹痛,和发热。

一、> 10%(转移性结直肠癌)

贫血77%
中性粒细胞减少症67%
虚弱/疲劳52%
恶心48%
血小板减少症42%
食欲下降39%
中性粒细胞减少症,3级或4级38%
腹泻32%
呕吐28%
感染27%
发火19%
贫血,3级或4级18%

 

二、> 10%(转移性胃癌)

中性粒细胞减少症66%
贫血63%
中性粒细胞减少症,3级或4级38%
恶心37%
食欲下降34%
血小板减少症34%
呕吐25%
腹泻23%
感染23%
贫血,3级或4级(19%

 

三、1-10%(转移性结直肠癌)

口腔炎8%
虚弱/疲劳,3级或4级7%
Dysgeusia7%
脱发7%
感染,3级或4级6%
血小板减少症,3级或4级5%
食欲下降,3级或4级4%
腹泻,3级或4级3%
恶心,3级或4级2%
呕吐,3级或4级2%
发热,3级或4级1%

 

四、1-10%(转移性胃癌)

食欲下降,3级或4级9%
血小板减少症,3级或4级6%
感染,3级或4级5%
呕吐,3级或4级4%
恶心,3级或4级3%
腹泻,3级或4级3%

 

五、<1%

间质性肺病
转移性结直肠癌
口腔炎,3级或4级

 


 注意事项

一、严重骨髓抑制

Lonsurf(Tas-102)造成了严重和危及生命的骨髓抑制(3-4级)贫血(18%),中性粒细胞减少(38%),血小板减少(5%)和发热性中性粒细胞减少(3.8%)组成。每个疗程前和第15天得到完全血细胞计数,对发热性中性粒细胞减少,4级中性粒细胞减少,或血小板低于50,000/mm3使坚持Lonsurf(Tas-102)。在低剂量恢复Lonsurf(Tas-102)。

二、胚胎-胎儿毒性

根据动物研究及其作用机制,对妊娠妇女给予Lonsurf(Tas-102)可能致胎儿危害。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。忠告生殖潜能女性用Lonsurf(Tas-102)治疗期间使用有效避孕。

三、美国FDA建议医护人员在启动各疗程的Lonsurf(Tas-102)治疗前获得患者完整的全血细胞计数,在治疗期间密切监测患者,因为Lonsurf(Tas-102)可能导致血细胞或血小板生成严重下降(骨髓抑制)。

四、美国FDA还鼓励医护人员告知正在服用Lonsurf(Tas-102)的妇女,该药可能对发育胎儿造成的潜在风险。此外,在服用Lonsurf(Tas-102)期间,不要进行母乳喂养。


禁忌

尚不明确

Lonsurf(Tas-102)


药物过量

Lonsurf(Tas-102)在临床研究中使用的最高剂量为每天180mg/m 2。对Lonsurf(Tas-102)的药物过量没有已知的矫正方案。


药理毒理

尚不明确。


作用机制

Lonsurf(Tas-102)是新型组合抗代谢药物,由核苷类似物FTD(三氟胸苷,Trifluridine)与TPI(Tipiracil)组成。FTD在DNA的复制时代替胸腺嘧啶直接溶入DNA链,引起DNA的功能障碍,干扰癌细胞DNA的合成;TPI可以抑制和FTD分解相关的胸腺嘧啶磷酸化酶,从而维持FTD的血液浓度,减少FTD的降解。


临床实验

在一项随机双盲国际研究中,研究人员对Lonsurf(Tas-102)的有效性和安全性进行了评估。该研究纳入了800例转移性结直肠癌经治患者。

一、 II期试验(PMID:22951287)

2011年ECCO/ESMO大会公布了新药TAS-102用于转移性结直肠癌二线治疗后的Ⅱ期临床研究(10040030)结果。该研究入组的患者为均对包括5-FU、CPT-11、OXA等标准化疗方案抵抗或不能耐受的转移性结直肠癌患者169例,按2:1随机分入TAS-102组(N=112)或安慰剂组(N=57)。

结果显示:

研究组和安慰剂组的中位总生存期分别为9.0个月和6.6个月(P=0.001,风险比0.56),无进展生存期分别为2.0个月和1.0个月(P<0.0001,风险比0.41);尤其对KRAS突变患者TAS-102的生存优势更加明显,两组的中位总生存期分别为13.0个月和6.9个月(P=0.0056,风险比0.44),无进展生存期分别为2.8个月和1.0个月(P<0.0001,风险比0.34),而KRAS野生型患者的总生存期分别为7.2个月和7.0个月(P=0.191),无进展生存期分别为1.9个月和1.0个月(P=0.0004)。该试验直接推动了此药在日本的上市。

二、III期试验

试验代号RECOURSE,是随机、双盲、安慰剂对照的国际合作临床试验,除日本以外,还选取了北美,欧洲,澳大利亚的800名登记患者。对象为至少对两种以上的化学疗法(氟尿嘧啶类,伊立替康,奥沙利铂,贝伐单抗,KRAS基因未变异野生型时所使用的抗EGFR单抗)变得不敏感的不能根治性切除的进展/复发型的结直肠癌的患者。随机把患者分为TAS-102(35mg/m2/次)加支持疗法给药组,和安慰剂加支持疗法给药组(比例2:1),每天给药两次。主要的评估项目为总生存期。

结果显示:

在该试验中,TAS-102组相比安慰剂组,OS显著延长(HR=0.68,p<0.0001),死亡率降低了32%,OS的中位数方面,TAS-102组和安慰剂组各为7.1个月(95%CI: 6.5-7.8) 和5.3个月(95%CI: 4.6-6.0),TAS-102组延长了1.8个月。在PFS方面,TAS-102组的疾病恶化率显著减少了52%(HR=0.48,p<0.0001)。在病情的控制率方面,TAS-102组为44.0%,安慰剂组为16.3%(p<0.0001)。

在该项标记为RECOURSE的III期试验中,约800例mCRC患者随机分配接受联合或者不联合新型核苷TAS-102的最佳支持治疗。该试验的患者之前已经接受过两种(中位数)治疗方案。主要预后指标是OS,次要终点侧重于无进展生存期(PFS)和安全性。来自该项研究的完整数据将发表在2014年6月的ESMO胃肠道肿瘤世界会议上。


特殊人群使用

一、妊娠期用药

根据动物数据及其作用机制,Lonsurf(Tas-102)可致胎儿危害。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。

二、哺乳期用药

没有数据评估Lonsurf(Tas-102)或其代谢物对哺乳喂养婴儿或对乳汁生产的影响。因为其在哺乳喂养婴儿中对严重不良反应的潜能,忠告妇女用Lonsurf(Tas-102)治疗期间和最终剂量随后一天不要进行哺乳。

三、有生殖潜能女性和男性用药

忠告有生殖潜能女性治疗期间使用有效避孕。因为对遗传毒性的潜能,忠告有生殖潜能女性伴侣的男性用Lonsurf(Tas-102)期间使用避孕套和最终剂量后至少3个月避孕。

四、老年人

大于65岁以上患者相比较年轻患者未观察到有效性总体差别,和建议对Lonsurf(Tas-102)开始剂量不根据年龄调整。

接受Lonsurf(Tas-102)的65岁或以上患者与65岁年轻患者比较,以下发生率较高:3或4级中性粒细胞减少(48%vs30%),3级贫血(26%vs12%),和3或4级血小板减少(9%vs2%)。

五、儿童用药

未曾在儿童患者中确定Lonsurf(Tas-102)的安全性和有效性。

六、肝损伤

未进行专门临床研究评价肝受损对Lonsurf(Tas-102)的药代动力学影响。建议对有轻度肝受损患者(总胆红素(TB)低于或等于正常上限(ULN)和AST大于ULN或TB低于ULN的1至1.5倍和任何AST)无剂量调整。有中度患者(TB大于ULN1.5倍至3倍和任何AST)或严重(TB大于ULN3倍和任何AST)肝受损没有被纳入研究。

七、肾损伤患者

建议患者有轻度或中度肾受损(CLcr30至89ml/min),无需进行调整剂量;但是有中度肾受损患者对增加毒性可能需要进行计量调整。有严重肾受损(Clsc〈30ml/min)患者没有被纳入在研究中。

八、种族

在研究中西方和亚洲组关于不良反应的发生率,在临床上没有明显区别。

标签:药品库

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