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特善奇(瑞士罗氏 1200mg/20ml)

浏览次数:1134 分类:新特药

 

特善奇(阿特朱单抗)是瑞士罗氏公司研发的PD-L1靶向免疫治疗药物,阿特珠单抗(Atezolizumab)与肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞上表达的PD-L1结合,通过抑制PD-L1可以激活T细胞消灭肿瘤细胞。特善奇(T药、Tecentriq) 批准用于转移性/复发性尿路上皮癌、肺癌、乳腺癌且也在多个癌种中进行临床研究。

 


罗氏公司(Roche)生产的阿特朱单抗(Tecentriq)图集


生产企业:瑞士罗氏公司(Roche)

规格:1200mg/20ml

商标:Tecentriq

通用名(中文商标):atezolizumab(特善奇)

贮藏:2℃~8℃

性状:无色至浅黄色溶液


适应证

一、阿特朱单抗(Tecentriq)联合白蛋白-紫杉醇联合用于PD-L1阳性、转移性三阴性乳腺癌的一线治疗;

二、阿特朱单抗(Tecentriq)联合贝伐单抗和化疗治疗转移性非鳞状无EGFR或ALK突变的非小细胞肺癌的一线治疗;

三、阿特朱单抗(Tecentriq)用于无法顺铂治疗的晚期膀胱癌患者的初始治疗;

四、阿特朱单抗(Tecentriq)用于在辅助或新辅助铂类化疗耐药或进展的的尿路上皮癌。


用法用量

推荐给药

(1)阿特朱单抗(Tecentriq)的推荐剂量是1200mg给药

(2)作为一个静脉输注历时60分每3周直至疾病进展或不可接受毒性。

(3)通过一个静脉线有或无一个无菌,无-热原,低-蛋白结合在线过滤器(孔大小0.2–0.22微米);

(4)如首次输注被耐受,所有随后输注可历时30分输送;

(5)不要与其他药物通过相同静脉线共同给予。


剂量调整

推荐无阿特朱单抗(Tecentriq)剂量减低。对以下任何情况停止使用阿特朱单抗(Tecentriq):

(1)2级肺炎;

(2)谷草转氨酶(AST)或谷丙转氨酶(ALT)大于3和至5倍正常上限(ULN)或总胆红素大于1.5和至3倍ULN;

(3)2或3级腹泻或结肠炎;

(4)症状性垂体炎,肾上腺功能不全,甲状腺功能减退症,甲状腺功能亢进症,或3或4级高血糖;

(5)2级眼炎症毒性;

(6)2或3级胰腺炎,或淀粉或脂肪酶水平3或4级增加(大于2.0倍ULN);

(7)3或4级感染;

(8)2级输注相关反应;

(9)3级皮疹。

在患者其不良反应恢复至0–1级阿特朱单抗(Tecentriq)可能被恢复,对任何以下永久地终止阿特朱单抗(Tecentriq):

(1) 3或4级肺炎;

(2)AST或ALT大于5倍ULN或总胆红素大于3倍ULN;

(3) 4级腹泻或结肠炎;

(4)4级垂体炎;

(5)肌无力综合征/重症肌无力,Guillain-Barré或脑膜脑炎(所以级别);

(6)3或4级眼炎症毒性;

(7)4级或任何级别复发性胰腺炎;

(8)3或4级输注相关反应;

(9)4级皮疹。

制备

任何时候溶液和容器允许给药前视力观察药品颗粒物质和变色。阿特朱单抗(Tecentriq)是一个无色至浅黄色溶液。如溶液是云雾状,变色,或观察到可见颗粒遗弃小瓶。不要摇晃小瓶。制备为输注溶液如下:

(1)从小瓶抽吸20 mL的阿特朱单抗(Tecentriq);

(2)稀释至一个含0.9%氯化钠注射液,USP的250 mL聚氯乙烯(PVC),聚乙烯(PE),或聚烯烃(PO)输注袋;

(3)仅用0.9%氯化钠注射液稀释;

(4)通过轻轻倒置混合稀释溶液,不要摇晃;

(5)遗弃部分地使用或空TECENTRIQ小瓶。

输注溶液的贮存;本产品不含防腐剂。一旦制备好立即给药。如稀释好阿特朱单抗(Tecentriq)输注溶液不立即使用,它可如下任一贮存:

(1)在室温从制备时间共不超过6小时。这包括室温贮存输注袋和为输注给药时间;

(2)在冰箱2°C–8°C(36°F–46°F)共不超过24小时。不要冻结。不要摇晃。


禁忌证


警告和注意事项

免疫相关肺炎

免疫介导肺炎或间质性肺病,被定义为需要使用皮质激素和与无明确另外病因,发生在接受阿特朱单抗(Tecentriq)患者。跨越临床试验,2.6%(51/1978)患者发生肺炎。致命性肺炎发生在两例患者。在523例有尿路上皮癌患者接受阿特朱单抗(Tecentriq),肺炎发生在6例(1.1%)患者。这些患者中,有一例患者有致命性肺炎,一例患者有3级,三例患者有2级,和一例患者有1级肺炎。在所有病例不给TECENTRIQ和五例患者被用皮质激素治疗。在3例患者肺炎解决。中位发病时间为2.6个月(范围:15天至4.2个月)。中位时间为15天(范围:6天至3.1+个月)。

用放射影像监视患者肺炎的体征和症状。对2级或较大肺炎给予甾体在剂量1至2mg/kg/day泼尼松[prednisone]等价物,接着通过皮质激素锥形减小。不给阿特朱单抗(Tecentriq)直至对2级肺炎解决。对3或4级肺炎永久地终止阿特朱单抗(Tecentriq)。

免疫相关肝炎

免疫介导肝炎,被定义为需要使用皮质激素和与无明确另外病因,发生在接受阿特朱单抗(Tecentriq)患者。接受TECENTRIQ患者中发生肝测试异常。跨越临床试验(n=1978),3或4级升高发生在ALT(2.5%),AST(2.3%),和总胆红素(1.6%)。在有尿路上皮癌患者(n=523)中3或4级升高发生在ALT(2.5%),AST(2.5%),和总胆红素(2.1%)。免疫介导肝炎发生在1.3%患者。这些病例中,一例患者死于肝炎,五例患者有3级,和一例患者有2级肝炎。发病中位时间为1.1个月(范围:0.4至7.7个月)。七例有免疫介导肝炎患者中,在四例患者中暂时地中断阿特朱单抗(Tecentriq);这些患者没有人恢复阿特朱单抗(Tecentriq)发生肝炎复发。

监视患者肝炎体征和症状。用阿特朱单抗(Tecentriq)治疗前和期间定期监视AST,ALT,和胆红素。给予皮质激素在剂量1-2mg/kg/day泼尼松等价物对2级或更大转氨酶升高,有或无同时总胆红素升高,接着被皮质激素锥形减小。对2级不给阿特朱单抗(Tecentriq)和对3或4级免疫介导肝炎永久地终止阿特朱单抗(Tecentriq)。

免疫相关结肠炎

免疫介导结肠炎或腹泻,被定义为需要使用皮质激素和与无明确另外病因,发生在接受阿特朱单抗(Tecentriq)患者。跨越临床试验,所有患者的19.7%(389/1978)发生结肠炎或腹泻和有尿路上皮癌患者中的18.7%(98/523)。10例患者(1.9%)发生3或4级腹泻。四例患者(0.8%)有免疫介导结肠炎或腹泻有发病中位时间1.7个月(范围:1.1至3.1个月)。这些患者的三例用皮质激素给药解决免疫介导结肠炎,而其他患者腹泻-关联肾衰竭情况中结肠炎未解决死亡。

监视患者腹泻或结肠炎的体征和症状。对2级腹泻或结肠炎不给阿特朱单抗(Tecentriq)治疗,如症状持续共长于5天或复发,给予1–2mg/kg泼尼松或等价物每天。对3级腹泻或结肠炎不给TECENTRIQ治疗。用IV甲泼尼龙[methylprednisolone]治疗1–2mg/kg每天和转用至口服甾体一旦患者已改善。对2和3级两者腹泻或结肠炎,当症状改善至0或1级,跨越≥1个月逐渐减小甾体。如事件12周内改进至0或1级和皮质激素已被减低至等同于 ≤ 10mg口服泼尼松每天恢复治疗用阿特朱单抗(Tecentriq)治疗。对4级腹泻或结肠炎永久地终止阿特朱单抗(Tecentriq)。

免疫相关内分泌病

接受TECENTRIQ患者增发生免疫相关甲状腺疾病,肾上腺功能不全,垂体炎,和1型糖尿病,包括糖尿病酮症酸中毒,监视患者内分泌疾病临床的体征和症状。

(1)垂体炎

有尿路上皮癌患者接受TECENTRIQ中0.2%(1/523)发生垂体炎,监视垂体炎的体征和症状。如临床指示给予皮质激素和激素替代。对2或3级不给阿特朱单抗(Tecentriq)和对4级垂体炎永久地终止。

(2)甲状腺疾病

仅在基线和研究结束时常规地评估甲状腺功能。跨越临床试验,3.9%(77/1978)患者发生甲状腺功能减退和有尿路上皮癌患者中2.5%(13/523)。一例患者有3级和12例患者有1–2级甲状腺功能减退症,至首次发病中位时间为5.4个月(范围:21天至11.3个月)。甲状腺刺激激素(TSH)升高和有随访测量患者的16%(21/131)高于患者的基线。

跨越临床试验在1.0%(20/1978)患者发生甲状腺功能亢进症和有尿路上皮癌患者中0.6%(3/523)。三例尿路上皮癌患者中,一例患者有2级和两例患者有1级甲状腺功能亢进症。至发病中位时间为3.2个月(范围:1.4至5.8个月)。在3.8%(5/131)有一个随访测量TSH患者减低和低于患者的基线。

用阿特朱单抗(Tecentriq)治疗前和期间定期地监视甲状腺功能。无症状有异常甲状腺功能测试患者可接受阿特朱单抗(Tecentriq)。对症状性甲状腺功能减退症,不给阿特朱单抗(Tecentriq)和需要时开始甲状腺激素替代。用替代治疗和无皮质激素处理孤立的甲状腺功能减退症.对症状性甲状腺功能亢进症,不给阿特朱单抗(Tecentriq)和需要时开始一种抗甲状腺药物。当甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症的症状被控制和甲状腺功能正在改善恢复用阿特朱单抗(Tecentriq)。

(3)肾上腺功能不全

跨越临床试验0.4%(7/1978)患者发生肾上腺功能不全,包括二例患者有3级,四例患者有2级,和一例患者有1级。在两例患者肾上腺功能不全解决。

对症状性肾上腺功能不全,不给阿特朱单抗(Tecentriq)和给予甲泼尼龙1–2 mg/kg每天IV接着通过口服泼尼松1–2mg/kg每天或等价物一旦症状改善。当症状改善至≤1级开始逐步锥形减小甾体和锥形甾体减小历时 ≥ 1个月。如12周内事件改进至≤1级和皮质激素已被减低至等同于 ≤ 10mg口服泼尼松每天恢复用TECENTRIQ治疗和如需要时患者稳定用替代治疗。

(4)糖尿病

在接受阿特朱单抗(Tecentriq)患者曽发生新发病糖尿病与酮症酸中毒。有尿路上皮癌患者中一例(0.2%)发生糖尿病无一个另外病因。对1型糖尿病开始用胰岛素治疗。对≥ 3级高血糖(空腹血糖>250–500mg/dL),不给阿特朱单抗(Tecentriq)。当用胰岛素替代治疗实现代谢控制恢复用阿特朱单抗(Tecentriq)。

(5)其他免疫相关不良反应

用阿特朱单抗(Tecentriq)治疗≤1.0%的患者曽发生其他免疫相关不良反应包括脑膜脑炎,肌无力综合征/重症肌无力,Guillain-Barré,眼炎症毒性,和胰腺炎,包括血清淀粉酶和脂肪酶水平增加。

(6)脑膜炎/脑炎

监视患者脑膜炎或脑炎临床的体征和症状。对任何程度的脑膜炎或脑炎永久地终止阿特朱单抗(Tecentriq)。用IV甾体治疗(1–2mg/kg/day甲泼尼龙或等价物)和一旦患者已改善转用至口服甾体(泼尼松 60 mg/day或等价物)。当症状改善至≤1级,在历时≥1 个月锥形减小甾体。

(7)运动和感觉神经病变

监视患者运动和感觉神经病变的症状。对任何程度的肌无力综合征/重症肌无力或Guillain-Barré综合证永久地终止阿特朱单抗(Tecentriq)。如适当时开始药物干预。考虑开始全身皮质激素在剂量1–2mg/kg/day泼尼松。

(8)胰腺炎

跨越临床试验在0.1%(2/1978)患者发生症状性胰腺炎无另外病因。监视患者急性胰腺炎的体征和症状。对≥3级血清淀粉或脂肪酶水平(>2.0 ULN),或2或3级胰腺炎不给阿特朱单抗(Tecentriq)。用1−2 mg/kgIV甲泼尼龙或等价物每天治疗。一旦症状改善,接着用1−2mg/kg的口服泼尼松或等价物每天。如果血清淀粉酶和脂肪酶水平在12周内改善至 ≤1级, 胰腺炎的症状已解决,和皮质激素已被减低至≤10mg口服泼尼松或等价物每天恢复用阿特朱单抗(Tecentriq)治疗。对复发胰腺炎4级或任何级别永久地终止阿特朱单抗(Tecentriq)。

六、 感染

在接受阿特朱单抗(Tecentriq)患者发生严重感染,包括脓毒血症,疱疹性脑炎,和分枝杆菌感染导致腹膜后出血。跨越临床试验,在38.4%(759/1978)患者发生感染,在523例有尿路上皮癌患者接受阿特朱单抗(Tecentriq),在197(37.7%)患者发生感染。在60例(11.5%)患者发生3或4级感染,而三例患者由于感染死亡。在37(7.1%)患者发生尿路感染为3或较高感染最常见原因。在一项随机试验在有非小细胞肺癌患者,用阿特朱单抗(Tecentriq)治疗患者(42%)与多西他赛[docetaxel]治疗(33%)比较感染是更常见。用阿特朱单抗(Tecentriq)治疗患者9.2%发生3或4级感染,与之比较用多西他赛治疗患者有2.2%。一例患者(0.7%)用TECENTRIQ治疗由于感染死亡,相比较用多西他赛治疗两例患者(1.5%)。肺炎是3级或更高感染最常见原因,用阿特朱单抗(Tecentriq)治疗患者发生6.3%。监视患者感染的体征和症状和用抗生素治疗怀疑或确证的细菌性感染。对≥3级感染不给阿特朱单抗(Tecentriq)。

七、输注相关反应

TECENTRIQ临床试验中患者曽发生严重输注反应。跨越临床试验1.3%(25/1978)患者发生输注相关反应和有尿路上皮癌患者中1.7%(9/523)。在有轻度或中度输注反应患者中断或减慢输注速率。在有3或4级输注反应患者永久地终止阿特朱单抗(Tecentriq)。

八、 胚胎-胎儿毒性

根据其作用机制,一位当给予妊娠妇女阿特朱单抗(Tecentriq)可能致胎儿危害。动物研究曽显示PD-L1/PD-1通路的抑制作用可能导致发育中胎儿免疫相关排斥的增加风险导致胎儿死亡。如此药在妊娠期间使用,或当服用此药时患者成为妊娠,忠告患者对胎儿潜在风险。忠告生殖潜能女性在用阿特朱单抗(Tecentriq)治疗期间和末次剂量后共至少5个月使用有效避孕。


不良反应

在说明书其他节中更详细讨论以下不良反应:

(1)免疫相关肺炎;

(2)免疫相关肝炎;

(3) 免疫相关结肠炎;

(4)免疫相关内分泌病;

(5)其他免疫相关不良反应;

(6)感染;

(7) 输注相关反应。

临床研究经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

表1中数据描述反映在研究1队列2对阿特朱单抗(Tecentriq)暴露。这个队列在一个单臂试验纳入310例局部晚期或转移尿路上皮癌患者患者during或following至少一个含铂化疗方案期间或后有疾病进展或用一个含铂新辅助或辅助化疗方案治疗12个月内有疾病进展。患者静脉每3周接受1200mg的阿特朱单抗(Tecentriq)直至不可接受毒性或或放射影像学或临床进展。中位暴露时间为12.3周(范围:0.1,46周)。

最常见不良反应(≥20%)为疲乏(52%),食欲减退(26%),恶心(25%),尿路感染(22%),发热(21%),和便秘(21%)。最常见3–4级不良反应(≥2%)为尿路感染,贫血,疲乏,脱水,肠梗阻,尿路梗阻,血尿,呼吸困难,急性肾损伤, 腹痛,静脉血栓栓塞,脓毒血症,和肺炎。

三例患者(0.9%)在用阿特朱单抗(Tecentriq)治疗经历或脓毒血症,肺炎,或肠梗阻导致死亡。310例患者中3.2%(10/310)对不良反应终止阿特朱单抗(Tecentriq)。0.6%(2/310)患者因脓毒血症导致终止。不良反应导致TECENTRIQ的中断发生在27%患者;最常见(>1%)为肝酶增加,尿路感染,腹泻,疲乏,混乱状态,尿路梗阻,发热,呼吸困难,静脉血栓栓塞,和肺炎。严重不良反应发生在45%患者。最频繁严重不良反应(> 2%)为尿路感染,血尿,急性肾损伤,肠梗阻,发热,静脉血栓栓塞,尿路梗阻,肺炎,呼吸困难,腹痛,脓毒血症,和混乱状态。

表1总结在研究1队列2不良反应发生在≥ 10%患者而表2中总结发生在≥ 1%用阿特朱单抗(Tecentriq)治疗患者中3–4级选定的实验室异常。

免疫原性

如同所有治疗性蛋白,有免疫原性潜能。研究1的275例患者中,114例患者(41.5%)在一个或更多给药后时间点对治疗-出现测试阳性(治疗-诱发或治疗-增强)抗-治疗性抗体(ATA)。在研究1,ATAs的存在似乎对药代动力学,安全或疗效没有临床上意义影响。免疫原性分析结果是高度依赖于几种因子,包括分析灵敏度和特异性,分析方法学,样品处置,采样时间,同时药物和所患疾病。因为这些理由,对阿特朱单抗(Tecentriq)的ATAs发生率与对其他产品抗体发生率的比较可能是误导。


在特殊人群中使用

一、妊娠

(1)风险总结

根据其作用机制,对一位妊娠妇女给药阿特朱单抗(Tecentriq)可能致胎儿危害。对在妊娠妇女中使用阿特朱单抗(Tecentriq)没有可供利用数据。动物研究曽显示PDL1/PD-1通路的抑制作用可导致发育中胎儿发生免疫相关排斥风险增加导致胎儿死亡。如此药在妊娠期间正在使用,或如当服用此药时患者成为妊娠,忠告患者对胎儿潜在风险。在美国一般人群,主要出生缺陷和在临床上认可中流产的估算背景风险分别是2%至4%和15%至20%。

(2)数据(动物数据)

未曽在动物用阿特朱单抗(Tecentriq)进行生殖研究以评价对生殖和胎儿发育的影响。一个基于文献评估对生殖的影响显示PD-L1/PD-1通路的中央功能是通过维持母体对胎儿的免疫耐受性以保持妊娠。妊娠的鼠类模型中曽显示PD-L1信号的阻断破坏对胎儿耐受性和导致胎儿丢失增加;所以,妊娠期间给予阿特朱单抗(Tecentriq)的潜在风险包括增加流产或死胎率。如同在文献中报道,这些动物的子代中没有与PD-L1/PD-1信号的阻断相关畸形;但是,在PD-1和PD-L1敲除作用发生免疫介导疾病,胎儿暴露于atezolizumab可能增加发生免疫介导疾病或改变正常免疫反应的风险。

二、哺乳

风险总结

没有有关在人乳汁中存在,对哺乳喂养婴儿影响,或对乳汁生产的影响的资料。因人IgG被排泄在人乳汁中,不知道对吸收和对婴儿危害的潜能。因为对哺乳喂养婴儿来自阿特朱单抗(Tecentriq)严重不良反应潜能,忠告哺乳妇女在治疗期间和末次剂量后共至少5个月不要哺乳喂养。

三、生殖潜能女性和男性

避孕

女性

根据其作用机制,当给予一位妊娠妇女阿特朱单抗(Tecentriq)可能致胎儿危害[见在特殊人群中使用(8.1)]。忠告生殖潜能女性在用阿特朱单抗(Tecentriq)治疗期间和末次剂量后共至少5个月使用有效避孕。

不孕不育

雌性

根据动物研究,当接受治疗阿特朱单抗(Tecentriq)可能损害生殖潜能雌性中生育力。

四、儿童使用

未曽确定在儿童患者中阿特朱单抗(Tecentriq)的安全性和有效性。

五、老年人使用

在研究1中310例有尿路上皮癌患者用阿特朱单抗(Tecentriq)治疗,59%为65岁或以上。患者≥65岁和较年轻患者间在安全性或疗效未观察到总体差别。

六、肾受损

根据一项群体药代动力学分析,对有肾受损患者无阿特朱单抗(Tecentriq)的剂量调整被推荐。

七、肝受损

根据一项群体药代动力学分析,对有轻度肝受损患者推荐无阿特朱单抗(Tecentriq)的剂量调整。未曽在中度或严重肝受损患者研究阿特朱单抗(Tecentriq)。


药物过量

没有用阿特朱单抗(Tecentriq)过量的信息。


一般描述

(1)阿特朱单抗(Tecentriq)是一种Fc-工程化,人源化,单克隆抗体结合至PD-L1和阻断与PD-1和B7.1受体相互作用。阿特朱单抗(Tecentriq)b是一种非糖基化IgG1kappa(希文)免疫球蛋白有一个计算的分子质量145 kDa。

(2)阿特朱单抗(Tecentriq)注射液为静脉输注是在单剂量小瓶中一个无菌,无防腐剂,无色至浅黄色溶液。每mL的阿特朱单抗(Tecentriq)含60 mgatezolizumab和是在冰醋酸(16.5 mg),L-组氨酸(62 mg),蔗糖(821.6 mg),聚山梨醇20(8mg),pH 5.8被制剂化。


临床药理学

一、作用机制

PD-L1可能被表达肿瘤细胞和/或肿瘤浸润免疫细胞上和可能对在肿瘤微环境中抗肿瘤免疫反应的抑制作用有贡献。PD-L1的结合至T细胞上发现PD-1和B7.1受体和抗原提呈细胞抑制细胞毒性T细胞活性,T-细胞增殖和细胞因子产生。

阿特朱单抗(Tecentriq)是一个单克隆抗体结合至PD-L1和阻断它的与PD-1和B7.1受体两者相互作用。这个释放PD-L1/PD-1介导的免疫反应的抑制作用,包括抗肿瘤免疫反应的活化无诱导抗体依赖细胞细胞毒性。在同源小鼠肿瘤模型中,阻断PD-L1活性导致肿瘤生长减低。

二、药代动力学

跨越剂量范围1 mg/kg至20 mg/kg,包括固定剂量1200mg给予每3周患者对阿特朱单抗(Tecentriq)的暴露剂量正比例地增加。根据包括在剂量范围472例患者一项群体分析,典型的群体清除率为0.20L/day,稳态时分布容积为6.9L,和末端半衰期为27天。群体PK分析提示在重复给药的6至9周(2至3疗程)后得到稳态。曲线下面积(AUC),最高浓度(Cmax)和谷浓度(Cmin)的全身积蓄分别为1.91,1.46和2.75-倍。

特殊人群:年龄(21–89岁),体重,性别,阳性抗-治疗抗体(ATA)状态,白蛋白水平,肿瘤负荷,地区或种族,轻度或中度肾受损(估算的肾小球滤过率(eGFR)30至89 mL/min/1.73 m2),轻度肝受损(胆红素 ≤ ULN和AST > ULN或胆红素 < 1.0至1.5× ULN和任何AST),PD-L1表达的水平,或ECOG状态对阿特朱单抗(Tecentriq)的全身暴露无临床上显著影响。

不知道严重肾受损(eGFR 15至29 mL/min/1.73 m2)或中度或严重肝受损(胆红素 > ULN和AST >ULN或胆红素 ≥ 1.0至1.5 × ULN和任何AST)对阿特朱单抗(Tecentriq)药代动力学的影响。


药物相互作用研究

不知道阿特朱单抗(Tecentriq)的药物相互作用潜能。


非临床毒理学

一、癌发生,突变发生,生育力受损

(1)未曽进行研究测试阿特朱单抗(Tecentriq)对致癌性或遗传毒性的潜能。

(2)未曽用阿特朱单抗(Tecentriq)进行动物生育力研究;但是,被包括在猕猴一项26-周,重复-给药毒性研究雄性和雌性生殖器官的评估。每周给予阿特朱单抗(Tecentriq)至雌性猴在最高测试剂量引起不规则的月经周期模式和卵巢缺乏新形成黄体。这个效应发生在估算的AUC大约6倍于AUC在患者接受推荐剂量和是可逆的。对雄性猴生殖器官无影响。

二、 动物毒理学和/或药理学

在动物模型中,PD-L1/PD-1信号的抑制作用增加有些感染的严重性和增强炎性反应。结核分枝杆菌感染PD-1敲除小鼠与野生型对照比较表现出生存明显减低,它与在这些动物中增加细菌增殖和炎症关联。PD-L1和PD-1敲除小鼠和接受PD-L1阻断抗体小鼠用淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染后也显示活存减低。


临床研究

尿路上皮癌

在研究1研究T阿特朱单抗(Tecentriq),一项多中心,开放,两-队列试验包括有局部晚期或转移尿路上皮癌患者。在研究1队列2中,310例有局部晚期或转移尿路上皮癌患者一个含铂化疗方案期间或后患者有疾病进展或用一个含铂新辅助或辅助化疗方案治疗的12个月内疾病进展患者用阿特朱单抗(Tecentriq)治疗。本研究排除患者有:自身免疫疾病史,活动或皮质类固醇激素依赖性脑转移瘤,纳入前28天内给予活,减毒疫苗,或给予全身免疫刺激药物或全身免疫抑制药物。患者接受一个静脉输注1200mg的TECENTRIQ每3周直至不可接受毒性或任一放射影像或临床进展。对头54周和其后每12周每9周进行肿瘤反应评估。主要疗效结局测量包括独立审查机构(IRF)使用实体瘤中疗效评价标准(RECISTv1.1)所评估的确证的客观反应率(ORR)和反应时间(DoR)。

阿特朱单抗(特善奇)

在这个队列中,中位年龄为66岁,78%为男性,91%患者为高加索人。26%有非-膀胱尿路上皮癌和78%患者有内脏转移。62%患者有一个ECOG评分1和35%患者有基线肌酐清除率<60mL/min。19%患者有以前含-铂新辅助或辅助化疗后。41%患者有在转移情况中接受以前全身方案。73%患者接受以前顺铂[cisplatin],26%有以前卡铂[carboplatin],和1%用其他基于铂方案治疗过。肿瘤标本在一个中央实验室前瞻地用VentanaPD-L1(SP142)分析,而结果被用于确定对预先指定分析亚组。在310例患者中,32%被分类为有PD-L1表达≥5%(被定义为PD-L1染色的肿瘤浸润免疫细胞[ICs]覆盖 ≥ 5%肿瘤面积)。其余,68%患者,被分类为有PD-L1表达<5%(PD-L1染色的肿瘤浸润ICs覆盖< 5%肿瘤面积)。

表3中总结了在所有患者和两个PD-L1亚组确证的ORR。对这个队列的中位随访时间为14.4个月。在59例新辅助或辅助治疗后有疾病进展患者,ORR为22.0%(95%CI:12.3%,34.7%)。

 


忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书中的用药指南

告知患者免疫相关不良反应的风险可能需要皮质激素治疗和阿特朱单抗(Tecentriq)的中断或终止,包括:

(1)肺炎:忠告患者对任何新或恶化咳嗽,胸痛,或气短立即联系他们的卫生保健提供者。

(2)肝炎:忠告患者对黄疸,严重恶心或呕吐,腹部右侧疼痛,昏睡,或易于瘀伤或出血立即联系他们的卫生保健提供者。

(3)结肠炎:忠告患者对腹泻或严重腹痛立即联系他们的卫生保健提供者。

(4)内分泌疾病:忠告患者对垂体炎,甲状腺功能亢进症,甲状腺功能减退症,肾上腺功能不全,或1型糖尿病,包括糖尿病酮症酸中毒的体征或症状立即联系他们的卫生保健提供者。

(5)脑膜脑炎,肌无力综合征/重症肌无力,和Guillain-Barré综合证:忠告患者对脑膜炎,肌无力综合征/重症肌无力,或Guillain-Barré综合证的体征或症状立即联系他们的卫生保健提供者。

(6)眼炎症毒性:忠告患者对眼炎症毒性的体征或症状立即联系他们的卫生保健提供者。

(7) 胰腺炎:忠告患者对胰腺炎的体征和症状立即联系他们的卫生保健提供者。

(8) 感染:忠告患者对感染的体征或症状立即联系他们的卫生保健提供者。

(9) 输注-相关反应:忠告患者对输注相关反应的体征或症状立即联系他们的卫生保健提供者。

(10) 皮疹:忠告患者对皮疹的体征或症状立即联系他们的卫生保健提供者。

(11)胚胎-胎儿毒性:忠告女性患者阿特朱单抗(Tecentriq)可能致胎儿危害。指导生殖潜能女性治疗期间和TECENTRIQ的末次剂量后共至少5个月使用有效避孕。

(12)哺乳:忠告女性患者当服用阿特朱单抗(Tecentriq)和末次剂量后共至少5个月不要哺乳喂养。

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