药代购网站系统将自动识别您的浏览器语言版本,为您提供与之相对应的网站语言包,方便您的访问!

请选择搜索: 全站搜索 药品库

首页 / 新特药 / 曲美替尼(瑞士诺华Novartis 2mg×30片/盒)
返回

曲美替尼(瑞士诺华Novartis 2mg×30片/盒)

浏览次数:1601 分类:新特药

 

曲美替尼(Mekinist)是瑞士诺华Novartis生产的治疗不能切除或转移黑色素瘤(BRAF V600E或V600K)突变和非小细胞肺癌(BRAF V600E)突变的成人患者,但不适用以前用BRAF-抑制剂治疗已进展黑色素瘤患者治疗。

研究表明:曲美替尼联合达拉非尼方案比单用达拉非尼的效果要好,肿瘤的客观缓解率(ORR)更高,无进展生存期(PFS)更长。


瑞士诺华Novartis生产的曲美替尼(Trametinib)图集


生产企业:瑞士诺华Novartis

规格:2mg×30片/盒;1mg×30片/盒;0.5mg×30片/盒;

商标:Mekinist

通用名:Trametinib

贮藏:2~4℃低温保存


分子式:C26H23FIN5O4•C2H6OS

分子量:693.53

成分:

(1)片芯

甘露醇,微晶纤维素,羟丙甲纤维素,交联羧甲基纤维素钠,硬脂酸镁(植物来源),月桂基硫酸钠,胶态二氧化硅。

(2)涂层

羟丙甲纤维 素,二氧化钛,聚乙二醇,聚山梨醇80(2-mg片),黄色氧化铁(0.5-mg片),红色氧化铁(2mg片)。


适应症

曲美替尼(Mekinist)作为单药适用为有不可切除的或转移黑色素瘤被FDA-批准的检验检出有BRAF V600E 和V600K 突变患者的治疗。

曲美替尼(Mekinist)与达拉非尼(Dabrafenib)联用,为以下患者治疗:

(1)有不可切除的或转移黑色素瘤用一种FDA-批准的检验检出有BRAF V600E 和V600K。

(2)转移性非小细胞肺癌(NSCLC)用一种FDA-批准的检验检出有BRAF V600E突变。

使用限制:曲美替尼(Mekinist)作为单药不适用为接受既往BRAF-抑制剂治疗患者的治疗。


剂量和给药方法

曲美替尼(Mekinist)剂量用法和出现不良反应后剂量调整详情请阅读:《曲美替尼(Mekinist)服用方法和剂量调整汇总》


禁忌症


警告和注意事项

开始曲美替尼(Mekinist) 与达拉非尼(Dabrafenib)联用前复习对达拉非尼(Dabrafenib) 完整处方资料。达拉非尼(Dabrafenib)作为单药下列严重不良反应,可能发生在当曲美替尼(Mekinist)与达拉非尼(Dabrafenib)联合使用时,在对曲美替尼(Mekinist)完整处方资料没有描述:

(1)在有BRAF 野生型黑色素瘤患者中促进肿瘤。

(2)在有6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏患者溶血性贫血。

新原发性恶性病

当MEKINIST 与dabrafenib 联合使用时和与dabrafenib 作为单药可能发生新原发,皮肤和非皮肤恶性病。

(1)皮肤恶性病:

在试验2 中,接受曲美替尼(Mekinist) 与达拉非尼(Dabrafenib) 联用患者中基底细胞癌的发生率增加,在接受曲美替尼(Mekinist) 与达拉非尼(Dabrafenib) 联用患者中发生率9%(5/55)与之比较,接受达拉非尼(Dabrafenib)作为单药患者为2%(1/53)。接受曲美替尼(Mekinist)与达拉非尼(Dabrafenib) 联用患者至基底细胞癌诊断时间范围为28 至249 天而接受dabrafenib 作为单药患者为197 天。

皮肤鳞状细胞癌(SCC),包括角化棘皮瘤,在接受曲美替尼(Mekinist) 与达拉非尼(Dabrafenib) 联用患者发生7%和接受达拉非尼(Dabrafenib)作为单药为19%。联用臂至cuSCC 诊断时间范围为136 至197天和接受达拉非尼(Dabrafenib)作为单药臂中为9 至197 天。在接受达拉非尼(Dabrafenib) 患者中新原发性黑色素瘤发生2%(1/53)而接受MEKINIST 与达拉非尼(Dabrafenib) 联用55 患者无一例发生。

在曲美替尼(Mekinist)与达拉非尼(Dabrafenib)联用开始前,当用治疗每2 个月,和联用终止后直至6 个月进行皮肤学评价。在发生新原发性皮肤恶性病患者中对曲美替尼(Mekinist)和达拉非尼(Dabrafenib)无剂量调整的建议。

(2)非-皮肤恶性病:

根据其作用机制,达拉非尼(Dabrafenib) 可能促进通过突变和其他机制有RAS 的激活的恶性病生长和发育[参考对达拉非尼(Dabrafenib)的完整处方资料]。在接受曲美替尼(Mekinist)与达拉非尼(Dabrafenib) 联用患者中,被鉴定4 例非-皮肤恶性病:KRAS 突变-阳性胰腺癌(n =1),复发性NRAS 突变-阳性结肠直肠癌(n =1),头和颈癌(n = 1),和胶质母细胞瘤(n = 1)。密切监视患者接受联用非-皮肤恶性病的体征和症状。如与达拉非尼(Dabrafenib) 联合使用,发生非-皮肤恶性病患者中对MEKINIST 不要求剂量调整。在发生RAS 突变-阳性非-皮肤恶性病患者永久终止达拉非尼(Dabrafenib)。

出血

当曲美替尼(Mekinist)与达拉非尼(Dabrafenib)联合使用时可能发生出血,包括重大出血被定义为在关键区域和器官症状性出血。

在试验2 中,用曲美替尼(Mekinist) 与达拉非尼(Dabrafenib)联用治疗导致任何出血事件发生率和严重程度增加:曲美替尼(Mekinist)与达拉非尼(Dabrafenib) 联用治疗患者为16%(9/55)与之比较用达拉非尼(Dabrafenib)作为单药治疗患者为2%(1/53)。曲美替尼(Mekinist)与达拉非尼(Dabrafenib) 联用治疗患者颅内和胃出血重大出血事件发生5% (3/55)与之比较用达拉非尼(Dabrafenib) 作为单药治疗患者53 例中无一例。接受曲美替尼(Mekinist)和达拉非尼(Dabrafenib) 联用患者2 例(4%)致命性颅内出血。

对所有4 级出血事件和对任何没有改善的3 级出血事件永久终止曲美替尼(Mekinist),和也永久

终止达拉非尼(Dabrafenib)如联合给药。对3 级出血事件不给曲美替尼(Mekinist) 直至3 周;如改善在较低剂量水平恢复。对3 级出血事件不给达拉非尼(Dabrafenib);如改善在较低剂量水平恢复。

静脉血栓栓塞

当曲美替尼(Mekinist)被使用与dabrafenib 联用可能发生静脉血栓栓塞。在试验2 中,用曲美替尼(Mekinist)与dabrafenib 联用治疗导致深部静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE) 的发生率增加:55 例用曲美替尼(Mekinist) 与dabrafenib 联用治疗患者7%(4/55)与之比较53 例用dabrafenib 作为单药治疗患者没有。接受曲美替尼(Mekinist)和dabrafenib 联用患者1例(2%)肺栓塞是致死性的。

忠告患者如他们发生DVT 和PE 的症状立即求医,例如气短,胸痛,和臂和腿肿胀。对危及生命PE 永久终止曲美替尼(Mekinist)和dabrafenib。对无并发症DVT 和PE 至3 周不用曲美替尼(Mekinist); 如改善,可能在较低剂量水平恢复曲美替尼(Mekinist)。不要调整dabrafenib 的剂量。

心肌病

当曲美替尼(Mekinist) 是作为但要给予和当使用与dabrafenib 联用时可能发生心肌病。在试验1 中,7%(14/211)用MEKINIST 治疗患者发生心肌病(被定义为心衰,左室功能不全,和左室射血分数降低[LVEF]);在试验1 中无化疗-治疗患者发生心肌病。在试验2 中,心肌病曲美替尼(Mekinist) 与dabrafenib 联用治疗患者发生9%(5/55)和用dabrafenib 作为单药治疗患者没有。对试验1 用MEKINIST 治疗患者心肌病发作中位时间为63 天(范围:16 至156 天)和对试验2 为86 天(范围:27 至253 天)。在试验1 中2/5 患者和在试验2 中5/14 患者在用曲美替尼(Mekinist) 治疗的头一个月内被鉴定心肌病。在试验1 中心肌病的发展导致剂量减低(7/211)和/或终止(4/211)研究药物,和在试验2 中导致剂量减低(4/55)和/或给药中断(1/55)。在试验1 中10/14(71%)患者和在试验2 中所有5 患者心肌病解决。跨越曲美替尼(Mekinist) 的临床试验或作为单药给予(N = 329),和与dabrafenib 联用(N = 202),分别11%和8%患者发生心肌病的证据(LVEF 减低至低于结构的正常低限与LVEF 绝对减低低于基线≥10%)。在单药和联合试验分别有5%和2%显示LVEF 减低低于结构正常低限与LVEF 绝对减低低于基线≥20%。

曲美替尼(Mekinist)作为单药和与dabrafenib 联用开始前,开始后1 个月,和用治疗后在2- 至3-个月间隔通过超声心动图和多闸门式造影[multigated acquisition, MUGA]扫描评估LVEF。不用 MEKINIST 治疗直至4 周如果绝对LVEF 值从治疗前值减低10%低于正常低限。对症状性心肌病和持久,无症状性LV 功能障碍在4 周内没有解决,永久终止曲美替尼(Mekinist) 和不用dabrafenib。心脏功能恢复在相同剂量恢复dabrafenib。

眼毒性

(1)视网膜静脉阻塞(RVO):

跨越所有的曲美替尼(Mekinist) 临床试验, RVO 的发生率是0.2%(4/1,749)。RVO 可能导致黄斑水肿,视力功能减低,新生血管形成,和青光眼。对报告视力丧失和其他视力障碍患者紧急地(24 小时内)进行眼科评价。有RVO 记录患者永久终止曲美替尼(Mekinist)。如曲美替尼(Mekinist) 与dabrafenib 联合使用,不要调整dabrafenib 剂量。

(2)视网膜色素上皮脱离(RPED):

曲美替尼(Mekinist) 被作为单药给药和当与dabrafenib 联合使用可能发生RPED。在试验1 中和试验2,在试验1 中治疗前和治疗期间定期进行眼科检查包括视网膜评价,接受曲美替尼(Mekinist) 患者1 例(0.5%)发生RPED 和化疗-治疗患者未鉴定RPED 病例。跨越曲美替尼(Mekinist)的所有临床试验, RPED 的发生率是0.8%(14/1,749)。视网膜脱落是常常双侧和多灶性,发生在视网膜黄斑区。RPED 导致视力减低,MEKINIST 给药中断后中位11.5 天后解决(范围:3 至71 天),虽然在至少几例中眼部相干断层扫描[Ocular CoherenceTomography, OCT]异常持续超过1 个月。

在试验2 中,1 例(2%)接受曲美替尼(Mekinist)与dabrafenib 联用患者发生RPED。在任何时间,如可以得到患者和与基线比较报告视力障碍进行眼科评价。如果RPED 被诊断不用MEKINIST。如果3 周内重复眼科评价记录RPED 消散,在较低剂量水平恢复曲美替尼(Mekinist)。如3 周后没有改善终止曲美替尼(Mekinist)。如曲美替尼(Mekinist) 与dabrafenib 联合使用,不要调整dabrafenib 剂量。

(3)葡萄膜炎和虹膜炎:

当曲美替尼(Mekinist) 与dabrafenib 联用和dabrafenib 作为单药可能发生葡萄膜炎和虹膜炎。曲美替尼(Mekinist)与dabrafenib 联用治疗患者1% (2/202)发生葡萄膜炎。在临床试验中采用对症治疗包括甾体激素和散瞳滴眼剂。监视患者葡萄膜炎视力体征和症状 (如,视力改变,畏光,眼痛)。如被诊断,不给dabrafenib 直至6 周葡萄膜炎/虹膜炎解决至0-1 级。如无改进,永久终止dabrafenib。如曲美替尼(Mekinist)与dabrafenib 联用,不要调整MEKINIST 剂量。

间质性肺疾病(ILD)

在曲美替尼(Mekinist) 的临床试验中(N = 329)作为单药,2%患者发生间质性肺炎[ILD]和肺炎。在试验1 中,用曲美替尼(Mekinist)治疗患者2%(5/211)发生ILD 和肺炎;所有5 例患者需住院至首次表现ILD 和肺炎中位时间为160 天(范围:60 至172 天)。

在存在新和进展性肺症状和发现包括咳嗽,呼吸困难,缺氧,胸腔积液,和浸润,悬而未决临床问题患者不给曲美替尼(Mekinist)。对被诊断有治疗-相关ILD 和肺炎患者永久终止曲美替尼(Mekinist)。如曲美替尼(Mekinist) 与dabrafenib 联用,不要调整dabrafenib 剂量。

严重发热反应

当曲美替尼(Mekinist) 与dabrafenib 联用和dabrafenib 作为单药可能发生任何严重程度伴低血压,寒颤和畏寒,脱水,和肾衰,严重发热性反应和发热。

当曲美替尼(Mekinist)与dabrafenib 联用与dabrafenib 作为单药比较发热发生率和严重程度增加。

在试验2 中,MEKINIST 与dabrafenib 联用治疗患者发热(严重和非-严重)的发生率为71%(39/55)和dabrafenib 作为单药治疗患者为26%(14/53)。MEKINIST 与dabrafenib 联用治疗患者,任何严重程度的严重发热性反应和发热伴有低血压,寒颤,和畏寒发生25%(14/55)与之比较dabrafenib 作为单药治疗患者为2%(1/53)。在试验2 中发热合并有畏寒/寒颤51%(28/55),脱水9% (5/55),肾衰4% (2/55),和昏厥4%(2/55)患者。MEKINIST与dabrafenib 联用治疗患者,发热开始发病中位时间为30 天与之比较dabrafenib 作为单药治疗患者为19 天; 联用中位发热时间为6 天相比较 dabrafenib 作为单药为4 天。

跨越曲美替尼(Mekinist)与dabrafenib 联用给药(N = 202)临床试验,发热的发生率为57%(116/202)。101.3ºF 和更高的发热不给dabrafenib。对高于104ºF 发热不给曲美替尼(Mekinist)。对任何严重发热反应和发热伴低血压,寒颤和畏寒,脱水,和肾衰不给dabrafenib 和曲美替尼(Mekinist) 和评价感染体征和症状。当恢复曲美替尼(Mekinist) 和dabrafenib 可能需要用退热药预防。

严重皮肤毒性

曲美替尼(Mekinist)作为单药和当与dabrafenib 联用给药时可能发生严重皮肤毒性。dabrafenib作为单药也可能发生严重皮肤毒性。

在试验1 中,任何皮肤毒性的总体发生率,其中最常见为皮疹,痤疮样皮疹,掌足红肿综合征,和红斑,曲美替尼(Mekinist)治疗患者中87%和化疗-治疗患者13%。曲美替尼(Mekinist)治疗患者严重皮肤毒性发生12%。MEKINIST 治疗患者皮肤毒性需要住院发生6%,大多数常见皮肤继发感染需要静脉抗菌素和严重皮肤毒性无继发感染。在比较中,没有用化疗治疗患者需要对严重皮肤毒性和皮肤感染住院。曲美替尼(Mekinist)治疗患者皮肤毒性发病中位时间为15 天(范围:1 至221 天)和皮肤毒性消散中位时间为48 天(范围:1 至282 天)。需要减低MEKINIST 剂量患者12%和有皮肤毒性患者1%需要永久终止曲美替尼(Mekinist)。

在试验2 中,对接受曲美替尼(Mekinist)与dabrafenib 联用患者(65% [36/55])与接受dabrafenib作为单药患者(68%[36/53])比较任何皮肤毒性的发生率相似。曲美替尼(Mekinist)与dabrafenib联用治疗患者皮肤毒性发病中位时间为37 天(范围:1 至225 天)和皮肤毒性消散中位时间为33 天(范围:3 至421 天)。 没有患者需要为皮肤毒性减低剂量和永久终止曲美替尼(Mekinist)和dabrafenib。

跨越曲美替尼(Mekinist)与dabrafenib 联用给药(n = 202)临床试验,曲美替尼(Mekinist)与dabrafenib 联用治疗患者严重皮肤毒性和皮肤继发感染需要住院发生2.5% (5/202)。如联用,对不能耐受和严重皮肤毒性不给MEKINIST,和dabrafenib。有改善和3 周内从皮肤毒性恢复患者曲美替尼(Mekinist)和可在较低剂量水平恢复dabrafenib。

高血糖

当曲美替尼(Mekinist) 与dabrafenib 联用和dabrafenib 作为单药时可能发生高血糖。用dabrafenib作为单药高血糖需要增加,和开始和口服降糖药治疗剂量。

在试验2 中,曲美替尼(Mekinist)与dabrafenib 联用治疗患者根据实验室值3 级高血糖的发生率为5%(3/55)与之比较dabrafenib 作为单药治疗患者为2% (1/53)。曲美替尼(Mekinist) 与dabrafenib 联用治疗时当临床上适当时,监视有预先存在糖尿病和高血糖患者血清糖水平。忠告患者报告严重高血糖症状。

胚胎胎儿毒性

根据其作用机制,曲美替尼(Mekinist) 可能致胎儿危害当给予妊娠妇女。在兔中在曲美替尼(Mekinist)剂量大于等于暴露约推荐临床剂量人暴露0.3 倍导致胚胎毒性和流产。如患者妊娠期间使用此药,和如服用此药成为妊娠,应忠告患者对胎儿潜在危害。

忠告有生殖潜能女性患者治疗期间和治疗后4 个月用MEKINIST 使用高效避孕。忠告患者当曲美替尼(Mekinist) 与dabrafenib 联用给药使用高效非-激素方法避孕,因为dabrafenib可能市激素避孕药失效。


不良反应

说明书另外节中更详细讨论下列不良反应:

(1)新原发性恶性病;

(2)出血;

(3)静脉血栓栓塞;

(4)心肌病;

(5)眼毒性;

(6)间质性肺疾病;

(7)严重皮肤毒性;

(8)严重发热反应;

(9)高血糖。

临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在 警告和注意事项节中描述的数据和以下反映在329例暴露于曲美替尼(Mekinist)患者包括107(33%) 暴露大于或等于6个月和30(9%)暴露大于或等于一年。在开放单组试验(N = 118)或在一项开放,随机化,阳性对照试验(N = 211)研究MEKINIST。中位年龄为54岁,60%是男性,>99%是白人,和所有患者有转移黑色素瘤。所有患者接受2 mg每天1次剂量MEKINIST。从1,749患者所有用曲美替尼(Mekinist)临床试验得到视网膜色素上皮脱离[RPED]和视网膜静脉阻塞[RVO]的发 生率。

表2展示从试验1一项随机化开放试验分析被鉴定的不良反应,有BRAF V600E或V600K突变-阳性黑色素瘤接受MEKINIST患者(N = 211)每天1次口服2 mg或化疗(N = 99)[或达卡巴嗪[dacarbazine]1,000 mg/m2每3周或紫杉醇[paclitaxel]175 mg/m2每3周]。试验1排除有异常LVEF,6个月内急性冠状动脉综合症史,或当前型II或更大充血性心衰(纽约心脏协会)的证据患者。用MEKINIST治疗中位时间为4.3个月。在试验1中,接受曲美替尼(Mekinist)经受不良反应导致永远终止试验药物患者为9%。最常见不良反应导致永远终止曲美替尼(Mekinist)是左室射血分量减低(LVEF),肺炎,肾衰,腹泻,和皮疹。不良反应导致减低剂量用曲美替尼(Mekinist)治疗患者为27%。皮疹和减低 LVEF是最常见减低MEKINIST剂量的引证的理由。

观察到≤10%用曲美替尼(Mekinist)治疗患者(N = 329)的其他临床上重要不良反应为:

神经系统疾病:头晕,味觉障碍。

眼疾病:视力模糊,干眼。

感染和虫染:毛囊炎,疹性脓疱,蜂窝组织炎。

心脏疾病:心动过缓。

胃肠道疾病:口干。

肌肉骨骼和结缔组织疾病:横纹肌溶解症。

 


药物相互作用

未进行用曲美替尼(Mekinist)正式临床研究评价人细胞色素P450 (CYP)酶-介导药物相互作用。


特殊人群中使用

一、妊娠

妊娠类别D

风险小结:当给予妊娠妇女曲美替尼(Mekinist)可能致胎儿危害。在兔中在剂量大于等于导致暴露约推荐临床剂量时人暴露的0.3 倍时Trametinib 是胚胎毒性和流产。如妊娠期间使用药物,和服药此药时成为妊娠,患者应被忠告对胎儿潜在危害。

动物数据:在生殖毒性研究中,在器官形成期给予trametinib 至大鼠在剂量大于等于0.031mg/kg/day(根据AUC 为推荐剂量人暴露的约0.3 倍)导致胎鼠体重减轻。在大鼠中,在一个剂量导致暴露比推荐剂量人暴露较高1.8-倍,有母鼠毒性和植入后丢失增加。

在妊娠兔中,在器官形成期给予trametinib 在剂量大于等于0.039 mg/kg/day(根据AUC约在人推荐剂量人暴露0.08 倍)导致胎兔体重减轻和骨化变异的发生率增加,在兔中给予trametinib 在0.15 mg/kg/day (约人推荐剂量人暴露的0.3 倍)与对照动物比较有植入后丢失增加,包括妊娠总体丢失。

二、哺乳母亲

不知道此药是否存在人乳汁中。因为许多药物存在于人乳中和因为哺乳婴儿来自曲美替尼(Mekinist) 严重不良反应潜能,应作出决策是否终止哺乳和终止药物考虑到药物对母亲的重要性。

三、儿童使用

尚未确定曲美替尼(Mekinist) 作为单药和与dabrafenib 联用在儿童患者中的安全性和有效性。尚未完成利用trametinib 在适当幼年动物中的研究。在幼年大鼠的一项重复剂量毒性研究,在剂量根据AUC 推荐的dabrafenib 成年时人暴露低如0.2 倍的时注意到肾囊肿和小管沉积的发生率增加。此外,在根据AUC 为人成年推荐剂量时人暴露低如0.8 倍剂量时,注意到前胃增生,减低骨长度,和早期阴道开口。

四、老年人使用

曲美替尼(Mekinist)作为单药的临床试验未包括足够数量受试者年龄65 和以上以确定是否他们的反应不同于较年轻的受试者。在试验1 中,49 例(23%)患者是65 岁和以上,和9 例(4%)患者为75 岁和以上。

跨越曲美替尼(Mekinist)与dabrafenib 联用给药所有临床试验,没有足够数量65 岁和以上患者以确定他们的反应是否不同于较年轻患者。在试验2 中,11 例(20%)患者是65 岁和以上,和2 例(4%)患者是75 岁和以上。

五、有生殖潜能女性和男性

(1)避孕

女性:妊娠期间给予时曲美替尼(Mekinist)可能致胎儿危害。忠告有生育潜能女性患者治疗期间和给予末次曲美替尼(Mekinist)后 4 个月使用高效避孕。当曲美替尼(Mekinist) 与dabrafenib 联用时,与患者商议使用某种非-激素避孕方法因为dabrafenib 可使激素避孕药无效。忠告患者如她们成为妊娠,和服用曲美替尼(Mekinist)时如怀疑妊娠联系卫生保健提供者。

(2)不孕不育:

女性:在女性患者中MEKINIST 可能损害生育力。

男性:在用dabrafenib 处理动物中曾观察到对精子发生的影响。忠告男性患者受损害精子发生的潜在风险,和用MEKINIST 与dabrafenib 联用开始治疗前寻求对生育和计划生育方案咨询。

六、肝受损

未进行正式临床试验评价肝受损对trametinib 的药代动力学影响。根据一项群体药代动力学分析有轻度肝受损患者中建议不调整剂量。

尚未确定有中度和严重肝受损患者中曲美替尼(Mekinist)的适当剂量。

七、肾受损

未进行正式临床试验评价肾受损对trametinib 的药代动力学影响。根据一项群体药代动力学分析有轻度和中度肾受损患者中建议不调整剂量。

尚未确定有严重肾受损患者中曲美替尼(Mekinist)的适当剂量。


药物过量

无用曲美替尼(Mekinist)非故意药物过量报道病例。在临床试验中最高评价的MEKINIST剂量是4 mg口服每天1次和每天1次口服10 mg administered 连续2天接着3 mg 每天1次。在7例用这些方案之一处理的患者,有两例视网膜色素上皮脱离,发生率28%。因为trametinib与血浆蛋白高度结合,血液透析很可能在治 疗用MEKINIST过量中无效。


作用机制

Trametinib 是丝裂原活化的细胞外信号调节激酶1(MEK1)和MEK2 激活和MEK1 和MEK2 激酶活性的可逆性抑制剂。MEK 蛋白质是细胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调节器,它促进细胞增殖。BRAF V600E 突变导致BRAF 通路的组成性激活,其中包括MEK1 和MEK2。Trametinib 在体外和体外抑制BRAF V600 突变-阳性黑色素瘤细胞生长。

Trametinib 和dabrafenib 靶向RAS/RAF/MEK/ERK 通路中两个不同的酪氨酸激酶。Trametinib 和dabrafenib 的联合使用与任一药物单独使用比较导致BRAF V600 突变-阳性黑色素瘤细胞株在体外更大抑制作用和在BRAF V600 突变阳性黑色素瘤异种移植物肿瘤生长延长的抑制作用。


药效动力学

有BRAF V600 突变-阳性黑色素瘤患者给予1 mg 和2 mg trametinib 导致肿瘤标志物剂量-依赖性变化包括磷酸化ERK 的抑制,Ki67 的抑制(细胞增殖的一种标志物),和p27的增加(一种凋亡的标志物)。


药代动力学

在有实体肿瘤和BRAF V600 突变-阳性转移黑色素瘤患者中单次-和重复-口给予后研究trametinib 的药代动力学(PK)特征。.

一、吸收

口服给药后,实现血浆峰浓度中位时间(Tmax)是药后1.5 小时。单次2-mg 口服剂量trametinib 片均数绝对生物利用度是72%。单剂量0.125 至10 mg 后Cmax 的增高与剂量正比例而 AUC 的增加大于剂量正比例。重复剂量0.125 至4 mg 每天后, Cmax和AUC 二者随剂量成正比例增加。在稳态时AUC 和Cmax 受试者间变异性分别为22%和28%。

单剂量trametinib 与高脂肪,高-热量餐给予时与空腹情况比较AUC 减低24%,Cmax减低70%,和Tmax 延迟约4 小时。

二、分布

Trametinib 与人血浆蛋白结合是97.4%。表观分布容积(Vc/F)是214 L。

三、代谢

在体外Trametinib 占优势通过单独去乙酰化和与单-氧合作用并与葡萄糖醛酸化生物转化通路联合被代谢。去乙酰化作用可能通过水解酶介导,例如羧基酯酶和酰胺酶。单剂量[14C]-trametinib 后,约50%的循环放射性代表母体化合物。但是,根据重复给予trametinib 代谢物图形,血浆中≥75%药物-相关物质是母体化合物。

四、消除

根据群体PK 模型估算的消除半衰期是3.9 至4.8 天。表观清除率是4.9 L/h。口服给予[14C]-trametinib 后,在粪中回收>80%的排泄放射性而尿中回收<20%排泄放射性有 <0.1%的排泄剂量为母药。

五、特殊人群

根据一项群体药代动力学分析,年龄,性别,和体重对trametinib 的暴露没有临床上重要影响。数据不够充分不能评价种族和民族[race 和ethnicity]潜在差别。

六、肝受损:根据在64 例有轻度肝受损患者(总胆红素≤ULN 和AST >ULN 和总胆红素 >1.0to 1.5 × ULN 和任何AST)一项群体药代动力学分析,轻度肝受损对trametinib 的全身暴露没有临床上重要影响。尚未在有中度和严重肝受损患者中研究trametinib 的药代动力学。

七、肾受损

因trametinib 的肾排泄低(<20%),肾受损对trametinib 的暴露可能没有重要影响。根据 一项在223 例患者有轻度肾受损(GFR 60 至89mL/min/1.73 m2)和35 例患者有中度肾受损(GFR 30 至59mL/min/1.73 m2)群体PK 分析,轻度和中度肾受损对trametinib全身暴露没有重要临床上影响。尚未在有严重肾受损患者中研究trametinib 的药代动力学。

九、儿童

在儿童患者中未曾进行评价trametinib 的药代动力学试验。

印度曲美替尼(Mekinist)


药物相互作用

一、在体外Trametinib 不是CYP 酶和人P-糖蛋白(P-gp)流出转运蛋白和乳癌耐药蛋白(BCRP)的底物。根据体外研究,trametinib 在临床相关全身浓度0.04 μM 时不是CYP450 包括CYP1A2,CYP2A6,CYP2B6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,和CYP3A4,和转运蛋白的抑制剂包括人有机阴离子转运多肽(OATP1B1,OATP1B3),P-gp,和BCRP。在体外Trametinib是CYP2C8 抑制剂。

二、Trametinib 在体外是CYP3A4 的诱导剂。根据交叉-研究比较,口服给予trametinib 2 mg每天1 次 与依维莫司[everolimus](敏感的CYP3A4 底物)5 mg 每天1 次,对依维莫司的AUC 和Cmax 没有临床重要影响。

三、Trametinib 2 mg 每天与dabrafenib 150 mg 每天2 次的共同给药导致dabrafenib 的AUC增加23%,去甲基-dabrafenib 的AUC 增加33%,而当与任一药物单独给药比较时trametinib 和羟基-dabrafenib 的AUC 无变化。


非临床毒理学(癌发生,突变发生,生育力受损

(1)未曾进行trametinib 的致癌性研究。在细菌中回复突变,在哺乳动物细胞染色体畸变,

和大鼠骨髓细胞微核评价研究Trametinib 无遗传毒性。

(2)在人中Trametinib 可能损害生育力。在雌性大鼠中给予trametinib 在剂量≥0.016mg/kg/day(根据AUC 约为人推荐剂量暴露的0.3 倍)直至13 周,观察到滤泡囊肿增加和黄体减少。在大鼠和犬毒性研究时间直至13 周,没有观察到对雄性生殖组织治疗影响。


美国FDA-批准的患者说明书中的患者资料

一、对用曲美替尼(Mekinist)适应证治疗患者需要鉴定患者肿瘤标本内BRAF V600E 和V600K 突变的证据。

二、曲美替尼(Mekinist)与dabrafenib 联用给予可能导致新原发性皮肤和非皮肤恶性病的发展。忠告患者对任何新病变,他们皮肤上存在病变变化,和恶性病的其他体征和症状立即联系其医生。

三、曲美替尼(Mekinist)与dabrafenib 联用给药增加颅内和胃肠道出血风险。忠告患者对异常出血和出血的体征和症状联系其卫生保健提供者寻求立即医学注意。

四、曲美替尼(Mekinist) 与dabrafenib 联用给药增加肺栓塞和深静脉血栓形成的风险。忠告患者对呼吸困难,腿痛,和肿胀的突然发病寻求立即医学关注。

五、曲美替尼(Mekinist)可致心肌病。忠告患者立即报告任何心衰体征和症状至其卫生保。

六、曲美替尼(Mekinist)可致严重视力障碍导致失明。忠告患者如他们经历其视力任何变化联系其卫生保健提供者。

七、曲美替尼(Mekinist)可致间质性肺疾病(或肺炎)。忠告患者如他们经受体征例如咳嗽和呼吸困难尽可能立即联系其卫生保健提供者。

八、曲美替尼(Mekinist)可致皮肤毒性可能需要住院。忠告患者对进展性和不可耐受的皮疹联系其卫生保健提供者。

九、曲美替尼(Mekinist)与dabrafenib 联合使用可致严重发热性反应。指导患者如他们用MEKINIST与dabrafenib 时发生发热联系其卫生保健提供者。

十、曲美替尼(Mekinist)致高血压。忠告患者他们需要进行血压监视和如他们发生高血压症状例如严重头痛,视力模糊,和眩晕联系他们的卫生保健提供者。

十一、曲美替尼(Mekinist)常致腹泻有些情况可能严重。告知患者如治疗期间发生严重腹泻联系其卫生保健提供者。

十二、应在餐前至少1 小时餐后至少2 小时服用曲美替尼(Mekinist)。

十三、曲美替尼(Mekinist)可能致胎儿危害如妊娠期间服用。指导女性患者治疗期间和治疗后4 个月使用高效避孕药,忠告患者当曲美替尼(Mekinist) 与dabrafenib 联用给予时使用一种高效非-激素避孕方法。忠告患者如他们成为妊娠,和当用曲美替尼(Mekinist)怀疑妊娠联系卫生保健提供者。

十四、如母亲服用曲美替尼(Mekinist) 哺乳婴儿可能经受严重不良反应。忠告哺乳母亲服用曲美替尼(Mekinist) 时终止哺乳。

本站所有图片,文字,用户资料均为药代购(YDGWANG.COM)团队原创,禁止任何个人,团体转载。如您需转载本站资料请联系药代购(ydgwang@gmail.com)获得同意后方可转载。

另:本站部分资料源于互联网,如有侵犯您的版权请联系我们,我们将第一时间删除。

点击取消回复