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吡非尼酮(印度CIPLA公司 200mg×30片/盒)

浏览次数:1774 分类:慢性病

吡非尼酮(pirfenidone)是美国InterMune研发的治疗特发性肺纤维化(IPF)的特效药,吡非尼酮(pirfenidone) 在2014年获得美国FDA快速通道,优先审评,孤儿产品,和突破性药物资格,也是目前治疗特发性肺纤维化首选药物。


印度CIPLA公司生产的吡非尼酮(pirfenidone)图集


生产企业:印度CIPLA LTD.公司

规格:200mg×30粒/盒

商标:Pirfenex

通用名(中文商标):Pirfenidone(艾思瑞)

贮藏:15-30℃

有效期:24个月

成分:微晶纤维素,羧甲基纤维素钠,聚维酮,和硬脂酸镁。


化学名:5-methyl-1-phenyl-2-1(H)-吡啶酮

分子式:C12H11NO

分子量:185.23
熔点:109°C

性状:白色至浅黄色,非吸湿性粉。


适应症

吡非尼酮(Pirfenidone)适用为特发性肺纤维化(IPF)的治疗。


用法用量

吡非尼酮(Pirfenidone)用法用量、剂量调整详情请阅读:

吡非尼酮(Pirfenidone)用法用量、剂量调整指导


禁忌证


警告和注意事项

一、肝酶升高

用吡非尼酮(Pirfenidone)治疗患者中曾报道ALT和AST增加 >3 × ULN。罕见地这些曾伴随胆红素同时升高。在三项3期试验中用ESBRIET 2403 mg/day治疗患者比安慰剂患者有较高ALT或AST升高 ≥3 × ULN的发生率(分别3.7%相比0.8%)。在ESBRIET 2403 mg/day组ALT或AST升高 ≥10 × ULN 发生0.3%患者和安慰剂组0.2%患者。用调整剂量或治疗终止ALT和AST增加 ≥3 × ULN被逆转。没有报道肝移植或由于肝脏衰竭死亡病例与吡非尼酮(Pirfenidone)相关。但是,转氨酶升高和升高的胆红素组合无观察证据一般地被认为是严重肝损伤重要预测指标,在有些患者中可能导致死亡或需要肝移植。在所有患者中开始用ESBRIET治疗前进行肝功能检验(ALT,AST,和胆红素),然后头6个月每月和其后每3个月。对肝酶升高可能需要剂量调整或中断。

二、 光敏性反应或皮疹

在三项3期研究中用2403 mg/day吡非尼酮(Pirfenidone)治疗患者有光敏性反应(9%)与用安慰剂患者治疗(1%)比较较高发生率。光敏性反应多数发生在开始6个月期间。指导患者避免或暴露至日光(包括日光灯)最小化,使用防晒霜(SPF 50或更高),和穿防止日光暴露衣服。此外,指导患者避免同时用已知致光敏性药物。有些光敏性反应或皮疹病例可能需要减低剂量或终止。

三、胃肠道疾病

在临床研究中,在吡非尼酮(Pirfenidone)治疗组患者比服用安慰剂患者更频地报道恶心,腹泻,消化不良,呕吐,胃食管反流病,和腹痛胃肠道事件。在2403 mg/day组18.5%患者需要对胃肠道事件剂量减低或中断,与之比较安慰剂组患者为5.8%;在ESBRIET 2403 mg/day组2.2%患者由于某种胃肠道事件终止治疗,相比较安慰剂组为1.0%。最常见(>2%)导致剂量减低或中断胃肠道事件是恶心,腹泻,呕吐,和消化不良。在治疗疗程中早期胃肠道事件发生率最高(初始3个月期间发生率最高)和随时间减低。胃肠道不良反应的有些病例需要剂量调整。


不良反应

说明书的其他节中更详细讨论以下不良反应:

(1)肝酶升高;

(2)光敏性反应或皮疹;

(3)胃肠道疾病。

临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在临床试验中在多于1400例受试者中曾评价吡非尼酮的安全性有超过170例受试者暴露于吡非尼酮共5年以上。

在3项随机化,双盲,安慰剂-对照试验(研究1,2,和3)研究吡非尼酮(Pirfenidone)其中总共623例患者接受2403 mg/day ESBRIET和624例患者接受安慰剂。受试者年龄范围从40至80岁(均数年龄67岁)。大多数患者是男性(74%)和高加索人(95%)。在这些3项试验中对吡非尼酮(Pirfenidone)暴露均数时间是62周(范围:2至118周)。

在推荐剂量2403 mg/day,用吡非尼酮(Pirfenidone)患者14.6%与之比较用安慰剂9.6%因为一种不良事件永久地终止治疗。最常见(>1%)不良反应导致终止为皮疹和恶心。最常见(>3%)不良反应导致剂量减低或中断是皮疹,恶心,腹泻,和光敏性反应。

表2中列出最常见不良反应有发生率≥10%和吡非尼酮(Pirfenidone)比安慰剂治疗组更频。

吡非尼酮(Pirfenidone)治疗患者不良反应发生≥5至<10%和比安慰剂更常见是光敏性反应(9%相比1%),食欲减退(8%相比3%),瘙痒(8%相比5%),无力(6%相比4%),味觉障碍(6%相比2%),和非-心胸痛(5%相比4%)。

上市后经验

除了从临床试验鉴定的不良反应在批准后使用吡非尼酮期间曾鉴定以下不良反应。因为这些反应是从大小不确定的人群自愿报告,并不是总能可靠估算它们的频数。

(1)血液和淋巴系统疾病

粒细胞缺乏

(2)免疫系统疾病

血管水肿

(3)肝胆疾病

随ALT和AST增加组合胆红素增加。


药物相互作用

、CYP1A2抑制剂

吡非尼酮是主要地通过CYP1A2被代谢(70 to 80%)与次要来自其他CYP同工酶包括CYP2C9,2C19,2D6和2E1的贡献。

(1)强CYP1A抑制剂

建议吡非尼酮(Pirfenidone)和氟伏沙明或其他强CYP1A2抑制剂(如,依诺沙星)不同时给药因为它对吡非尼酮(Pirfenidone)显著增加暴露。吡非尼酮(Pirfenidone)的给药前应终止氟伏沙明或其他强CYP1A2抑制剂使用和ESBRIET治疗期间避免。在氟伏沙明或其他强CYP1A2抑制剂是唯一选择药物事件中,建议减低剂量。需要时监视不良反应和考虑终止吡非尼酮(Pirfenidone)。

(2)中度CYP1A抑制剂

吡非尼酮(Pirfenidone)和环丙沙星(一种CYP1A2的中度抑制剂)的同时给药中度地增加对吡非尼酮(Pirfenidone)。如不能避免用环丙沙星在剂量750 mg每天2次,建议剂量减低。当使用环丙沙星剂量250 mg或500 mg每天1次时严密监视患者。

(3)同时CYP1A2和其他CYP抑制剂

药物或药物的组合是中度或强抑制剂CYP1A2和1种或以上涉及吡非尼酮(Pirfenidone)代谢的其他CYP同工酶(即,CYP2C9,2C19,2D6,和2E1) 吡非尼酮(Pirfenidone)治疗前应被终止和避免吡非尼酮(Pirfenidone)期间使用。

、CYP1A2诱导剂

吡非尼酮(Pirfenidone)和某种CYP1A2诱导剂的同时使用可能减低吡非尼酮(Pirfenidone)暴露和这可能导致丧失疗效。因此,吡非尼酮(Pirfenidone)治疗前终止使用强CYP1A2诱导剂和避免吡非尼酮(Pirfenidone)和某种强CYP1A2诱导剂同时使用。

印度吡非尼酮(Pirfenidone)


特殊人群中使用

妊娠

致畸胎作用:妊娠类别C.

在妊娠妇女中没有吡非尼酮(Pirfenidone)的适当和对照良好研究。在大鼠和兔中吡非尼酮没有致畸胎性。因为底物生殖研究往往不能预测人反应,只有如获益胜过对患者风险妊娠期间才应使用吡非尼酮(Pirfenidone)。

一项用大鼠生育力和胚胎-胎儿发育研究和一项胚胎-胎儿发育研究用兔接受口服剂量至成年中最大推荐每天剂量(MRDD)分别3和2倍(在mg/m2 基础上在母体剂量至分别1000和300 mg/kg/day)揭示无由于吡非尼酮生育力受损或危害胎儿证据。在存在母体毒性,在大鼠在剂量约等于和高于成年中MRDD(在一个 mg/m2基础上在母体剂量450 mg/kg/day和更高)见到无周期/周期不规则(如,动情周期延长)。在围产期发育研究中,在大鼠在口服剂量在成年MRDD(在mg/m2 基础上在母体剂量1000 mg/kg/day)约3倍见到怀孕期的延长,减低新生畜活存数,和幼畜活力和体重减低。

哺乳母亲

一项在大鼠中用放射标记吡非尼酮研究显示吡非尼酮或其代谢物在乳汁排泄。不知道吡非尼酮(Pirfenidone)是否哦爱心在人乳汁。因为许多药物被排泄在人乳汁和因为在哺乳婴儿中对严重不良反应潜能,应做出决策是否终止哺乳或终止吡非尼酮(Pirfenidone),考虑药物对母亲的重要性。

三、儿童使用

尚未确定在儿童患者吡非尼酮(Pirfenidone)的安全性和有效性。

四、老年人使用

在临床研究中接受吡非尼酮(Pirfenidone)受试者总数,714(67%)是65岁和以上,而231(22%)为75岁和以上。老年和较年轻患者间未观察到安全性和有效性总体差别。无需根据年龄调整剂量。

五、肝受损

在有轻度(Child Pugh类别A)至中度(Child Pugh类别B)肝受损患者应谨慎使用吡非尼酮(Pirfenidone)。需要时监视不良反应和考虑剂量调整或终止吡非尼酮(Pirfenidone)。

在有严重肝受损患者中未曾研究吡非尼酮(Pirfenidone)的安全性,疗效和药代动力学。建议在有严重(Child Pugh类别C)肝受损患者不使用吡非尼酮(Pirfenidone)。

六、肾受损

在有轻(CLcr 50–80 mL/min),中度(CLcr 30–50 mL/min),或严重(CLcr小于30 mL/min)肾受损患者中谨慎使用吡非尼酮(Pirfenidone)。需要时监视不良反应和考虑剂量调整或终止吡非尼酮(Pirfenidone)。在有肾病终末期需要透析患者中未曾研究吡非尼酮(Pirfenidone)的安全性,疗效和药代动力学。 建议在有肾病终末期需要透析患者不使用吡非尼酮(Pirfenidone)。

七、吸烟者

吸烟致对吡非尼酮(Pirfenidone)暴露减低,可能改变吡非尼酮(Pirfenidone)的疗效图形。指导患者用吡非尼酮(Pirfenidone)治疗前停止吸烟和当使用吡非尼酮(Pirfenidone)时避免吸烟。


药物过量

一、用药物过量临床经验有限。多个剂量吡非尼酮(Pirfenidone)至最大耐受剂量4005 mg每天给予为5粒267 mg胶囊每日三次至健康成年志愿者历时12-天剂量递增。

二、在一个怀疑药物过量事件,应提供适当支持医护,包括监视生命征象和患者临床状态的观察。


作用机制

尚未确定吡非尼酮在治疗特发性肺纤维化[IPF]的作用机制。


药效动力学(心脏电生理学)

在一项随机化,安慰剂,和阳性对照平行研究在160 例健康成年志愿者中评价吡非尼酮(Pirfenidone)对QT间隔的影响。志愿者接受吡非尼酮(Pirfenidone) 2403 mg/day(推荐剂量)和4005 mg/day(推荐剂量1.6倍)或安慰剂共10天或一个单剂量400 mg莫西沙星[moxifloxacin](阳性对照)。

相对于安慰剂,对吡非尼酮(Pirfenidone) 2403 mg/day和4005 mg/day最大均数从基线变化在研究-特异性QT间隔分别为3.2 ms和2.2 ms。无志愿者有一个QTc间隔长于480 ms或从基线变化长于60 ms。尽管在这项研究中没有证据吡非尼酮(Pirfenidone)延长QTc间隔,不可能下确定性结论因为在这项研究没有进行阳性对照(莫西沙星),和吡非尼酮(Pirfenidone)在4005 mg/day(最大推荐剂量1.7倍)没有覆盖最大吡非尼酮暴露增加与氟伏沙明,一个强CYP1A2 抑制剂共同给药。


药代动力学

吸收

单次口服-剂量给予801 mg ESBRIET后,最大观察的血浆浓度(Cmax)在30分钟和4小时间实现(中位时间0.5小时)。食物减低吸收速率和程度。随食物中位Tmax从0.5小时增加至3小时。有食物最大血浆浓度和AUC0-inf分别约减低49%和16%。当与空腹组比较进食组观察到不良反应发生率减低。在有特发性肺纤维化[IPF]患者对照研究,吡非尼酮(Pirfenidone)是与食物服用。

尚未在人中测定吡非尼酮的绝对生物利用度。

分布

吡非尼酮(Pirfenidone)与人血浆蛋白结合,主要地与血清蛋白,在临床试验中跨越观察到浓度范围以浓度-无关方式。在临床研究(1至10 μg/mL)浓度时观察到总体均数结合为58%。均数表观口服分布容积为约59至71立升。

代谢

在体外肝细胞和肝微粒体图形研究曾显示吡非尼酮(Pirfenidone)是主要地在肝中被CYP1A2和多种其他CYPs(CYP2C9,2C19,2D6,和2E1)被代谢。口服给予吡非尼酮(Pirfenidone)导致四个代谢物的形成。在人中,在血浆中只有吡非尼酮和5-羧基-吡非尼酮是存在显著量。均数代谢物-与-母体比值范围从约0.6至0.7。

无正式放射性标记研究评估在人中吡非尼酮的代谢。在体外数据提示代谢物在观察到的代谢物浓度时预计没有药理学活性。

消除

在健康受试者中均数末端半衰期是约3小时。吡非尼酮主要地以代谢物5-羧基-吡非尼酮被排泄,主要地在尿中(约剂量的80%)。ESBRIET的多数以5-羧基代谢物被排泄(约回收的99.6%)。

特殊人群

(1)肝受损

在12例受试者有中度肝受损(Child Pugh类别B)和在12例有正常肝功能受试者中研究ESBRIET和5-羧基-吡非尼酮代谢物的药代动力学。结果显示在受试者有中度肝受损中吡非尼酮的均数暴露,AUC0-inf和Cmax分别增加约1.6-和约1.4-倍。有中度肝受损受试者中5-羧基-吡非尼酮的暴露没有显著变化。

(2)肾受损

在18例受试者有轻度(CLcr 50至80 mL/min),中度(CLcr 30至50 mL/min),和严重(CLcr小于30 mL/min)肾受损(n=6/组)和在6例有正常CLcr(大于或等于80 mL/min)肾功能受试者中研究吡非尼酮和5-羧基-吡非尼酮代谢物的药代动力学。结果显示在有轻,中度和严重肾受损受试者中对吡非尼酮全身暴露(AUC0-inf)分别约增加1.4,1.5,和1.2-倍。相应的5-羧基-吡非尼酮AUC0-inf增加1.7,3.4,和5.6-倍,尽管在有轻度肾受损患者变化无统计显著性。在有中度至严重肾受损患者中5-羧基-吡非尼酮的肾清除显著减低。

尚未在有肾病终末期需要透析受试者中研究吡非尼酮(Pirfenidone)的药代动力学和安全性。

(3)老年人

群体药代动力学分析的结果提示在老年患者中无需剂量调整。

(4)性别

吡非尼酮(Pirfenidone)的群体药代动力学分析结果显示男性和女性间药代动力学无显著差别。

(5)肥胖

群体药代动力学分析的结果显示肥胖(体重指数[BMI]大于或等于30 kg/m2)对ESBRIET的药代动力学无显著影响。

(6)种族

群体药代动力学分析显示种族对吡非尼酮的药代动力学无显著影响。


药物相互作用研究

一、细胞色素P450 1A2抑制剂

吡非尼酮是细胞色素P450 1A2的底物。在一项单-剂量药物相互作用研究在25例健康非吸烟者和25例吸烟者,吡非尼酮(Pirfenidone)与氟伏沙明共同给药(在睡前50 mg共3天;50 mg 1天2次共3天,和在早晨50 mg和睡前100 mg共4天)。观察到在非吸烟者中对吡非尼酮暴露增加约4-倍和在吸烟者暴露增加约7-倍。

在一项单-剂量药物相互作用研究在27例健康受试者,吡非尼酮(Pirfenidone)801 mg和环丙沙星750 mg(一种CYP1A2中度抑制剂)在第6天的共同给药(环丙沙星被给予750 mg每天2次从第2天至第7天)增加对吡非尼酮暴露81%。

二、细胞色素P450 1A2诱导剂

在25例吸烟者和25例健康非吸烟者单次口服剂量801 mg吡非尼酮(Pirfenidone)后,在吸烟者与非吸烟者比较全身暴露显著较低。在吸烟者中吡非尼酮的分别为非吸烟者AUC0-inf和Cmax的46%和68%。

三、吡非尼酮对P-糖蛋白(Pgp)的抑制性影响

在体外系统中在缺乏和存在吡非尼酮在浓度范围从1至1000 μM评价吡非尼酮一种Pgp介导的地高辛[digoxin](5.0 μM)转运潜能。在100 μM浓度和以上吡非尼酮显示弱抑制作用(10至30%)Pgp促进地高辛B-A流出。在人中尚未评价吡非尼酮对Pgp底物药代动力学和安全性的影响。

四、吡非尼酮 对CYP2C9,2C19或1A2,2D6,3A4的抑制性影响

在体外在浓度至1000 μM(约人均数Cmax的10-倍)评价吡非尼酮抑制CYP2C9,2C19或1A2潜能。 吡非尼酮显示对CYP2C9,2C19或1A2,2D6,和3A4浓度依赖抑制作用。在1000 μM,吡非尼酮抑制这些酶的活性分别为30.4%,27.5%,34.1%,21%,和9.6%。尚未在人中评价吡非尼酮对CYP2C9,2C19,1A2,2D6,和3A4底物药代动力学和安全性的影响。


非临床毒理学

癌发生,突变发生,生育力受损

一、癌发生

在小鼠和大鼠用吡非尼酮与食物混合物进行长期研究评价其致癌性潜能。

在一项B6C3F1小鼠中24-个月致癌性研究,在雄性小鼠中在剂量800 mg/kg和以上(在MRDD时成年暴露AUC暴露约0.4倍).吡非尼酮致统计显著剂量-相关增加肝细胞腺癌和癌和肝母细胞瘤的组合。在雌性小鼠中在剂量2000 mg/kg和以上(在MRDD时成年暴露AUC暴露约0.7倍)有统计显著剂量-相关肝细胞腺癌和癌组合增加。在一项Fischer大鼠中24-个月致癌性研究,吡非尼酮致雄性大鼠中在剂量750 mg/kg和以上(在MRDD时成年暴露AUC暴露约1.9倍)统计显著剂量-相关肝细胞腺癌和癌组合增加。在剂量500 mg/kg/day(在MRDD时成年暴露AUC暴露的约3.0倍)有肝细胞腺癌和癌组合和子宫腺癌和腺瘤组合统计显著增加。

不知道在啮齿类中这些肿瘤发现与人类中相关性。

二、突变发生

在以下试验中:在细菌中致突变性试验,在中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验,和一项在小鼠中微核试验。吡非尼酮没有致突变性或只染色体断裂。

三、生育力受损

在大鼠中在剂量至吡非尼酮1000 mg/kg/day(在mg/m2基础上成年MRDD暴露约3倍)对大鼠生育力和生殖行为无影响。


临床研究

在三项3期,随机化,双盲,安慰剂-对照,多中心试验(研究1,2,和3)在有特发性肺纤维化[IPF]患者中评价吡非尼酮(Pirfenidone)的疗效。

研究1是在有IPF患者一项52-周试验比较吡非尼酮(Pirfenidone) 2403 mg/day(n=278)相比安慰剂(n=277)。研究2和研究3在设计上彼此接近相同,有少数例外,包括在研究2中一个中间剂量治疗臂。研究2比较治疗用或ESBRIET 2403 mg/day(n=174)或ESBRIET 1197 mg/day(n=87)与安慰剂(n=174),而研究3比较ESBRIET 2403 mg/day(n=171)与安慰剂(n=173)。研究药物是给予每日三次与食物共最少72周。患者继续用治疗之中最后患者完成72周治疗,其中包括观察至约120周研究治疗。主要终点是预测的用力肺活量百分率(%FVC)从基线至研究结束变化,研究1在52周时测量,和研究2和3在72周。

研究1,2和3纳入成年患者有一个特发性肺纤维化[IPF](有或无伴手术肺活检)临床和放射影像学诊断,对间质性肺疾病一种另外诊断无证据或怀疑。合格患者是在基线时有%FVC大于或等于50%和在基线时一种对一氧化碳预测的肺扩散容量预计百分率(%DLCO)大于或等于30%(研究1)或35%(研究2和3)。在所有三项试验,超过80%患者完成研究治疗。

在这些三项试验中总共1247例有特发性肺纤维化[IPF]患者被随机化接受ESBRIET 2403 mg/day(n=623)或安慰剂(n=624)。跨越治疗组基线特征是一般地被平衡。研究人群范围从40至80岁(均数年龄67岁)。大多数患者是男性(74%),白种人(95%),和当前或以前吸烟者(65%)。用高分辨率的计算机断层扫描(HRCT)确定特发性肺纤维化[IPF]约93%患者符合标准。基线均数%FVC和%DLCO分别为72%和46%。从各治疗组约15%受试者终止。

预测的用力肺活量百分率从基线变化

在研究1中,主要疗效分析对%FVC从基线至52周的变化证实a 统计显著治疗effect of ESBRIET 2403 mg/day(n=278)与安慰剂比较(n=277)用一个等级协方差分析[rank ANCOVA] 对由于死亡丢失数据计算用最低等级结算。在研究2中,在72周时 %FVC从基线变化有统计显著差别。在研究3,在72周时%FVC 从基线变化无统计显著差别。

图1展示对研究1在52周时对所有截止值对%FVC从基线变化累积分布。在非功能中对所有类别下降,用ESBRIET比用安慰剂下降患者的比例是较低。研究2 显示相似结果。

图1.按预测FVC百分率从基线至52周变化的患者累积分布(研究1)。虚线表示≥10%下降或≥0% 下降。

FVC(mL)从基线均数变化

在研究1中,在52周时观察到在接受吡非尼酮(Pirfenidone)2403 mg/day(-235 mL)患者与安慰剂比较(-428 mL)(均数治疗差别193 mL)FVC(mL)均数下降减低(见图2)。在研究2中,在72周时接受吡非尼酮(Pirfenidone)2403 mg/day与安慰剂患者比较(均数治疗差别157 mL)也观察到FVC容量下降的减少。研究3见到的FVC容积下降无 统计显著差别。

图2.  用力肺活量从基线均数变化(研究1)。

生存

在研究1,2,和3作为一项探索性分析支持主要终点(FVC)对图2与安慰剂比较评价生存. 跨越研究时间和可得到随访期,不管死亡原因和患者是否继续治疗评估所有原因死亡率。所有原因死亡率不显示统计显著差别(见图3)。

图3. 研究1,2,和3:研究结束–在生命状态所有原因死亡率的Kaplan-Meier估算值


美国FDA-批准的患者说明书中的患者资料(随时补充)

肝酶升高

忠告患者可能需要定期进行肝功能检验。指导患者任何肝脏稳态立即报告(如,皮肤或眼睛白色转为黄色,尿转暗色或棕色[茶色],胃右侧疼痛,比正常更易出血或瘀伤,嗜睡)。

光敏性反应或皮疹

忠告患者图2使用期间避免或暴露于日光最小化(包括日光灯)因为关注光敏性反应或皮疹。指导患者使用防晒霜和穿对阳光暴露保护衣服。指导患者向其医生报告光敏性反应或皮疹的症状。可能需要暂时减低剂量或终止。

胃肠道事件

指导患者报告持久性胃肠道作用的症状包括恶心,腹泻,消化不良,呕吐,胃食管反流病,和腹痛。可能需要暂时减低剂量或终止。

吸烟者

鼓励患者用图2治疗前停止吸烟和当使用吡非尼酮(Pirfenidone)时避免吸烟。

与食物服用

指导患者与食物服用吡非尼酮(Pirfenidone)有助于减低恶心和眩晕。

 

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