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阿普斯特(印度GLENMARK 30mg×30粒/盒)

浏览次数:7346 分类:肿瘤,罕见病 分类:药品库

阿普斯特( apremilast)由美国Celgene 生物技术公司开发,2014年3月21日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于成人活跃型银屑病性关节炎(PsA)的治疗。


印度GLANKMARK公司生产的阿普斯特图册


生产企业:印度GLENMARK公司

规格:30mg×30粒/盒;

商标:APREZO

通用名(中文商标)apremilast (阿普斯特)

英文名称:apremilast Tablets

有效期:24个月

贮藏:密封,在15-30℃条件下保存。


主要成分:阿普斯特

化学名称:S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮

分子式:C22H24N2O7S

分子量: 460.51


适应症

阿普斯特片,一种磷酸二酯酶-4(PDE-4)的抑制剂,是适用于为治疗有活动性银屑病关节炎的成年患者。


用法用量

一、为减低胃肠道症状,按照以下给药时间表点滴调整至推荐剂量30mg每天2次。

(1)第1天:早晨10mg

(2)0第2天:早晨10mg和傍晚10mg

(3)第3天:早晨10mg和傍晚20mg

(4)第4天:早晨20mg和傍晚20mg

(5)第5天:早晨20mg和傍晚30mg

(6)第6天和其后:30mg每天2次

二、在严重肾受损中的剂量:

(1)推荐剂量是30mg每天1次

(2)对初始剂量的点滴调整,利用表1中列出仅是早晨时间表和跳过下午剂量。


注意事项

一、抑郁 使用阿普斯特( apremilast)治疗时,发生抑郁的不良反应与其剂量增加有相关性。因此,有抑郁和/或自杀想法或行为史的患者使用阿普斯特( apremilast)前应仔细权衡治疗风险和获益。对患者、护理人员和家属应告知需警戒抑郁、自杀想法或其他情绪变化的出现或恶化;如果有此类情况发生,应及时处理并仔细评价是否继续使用阿普斯特( apremilast)。

二、体重减轻 使用阿普斯特( apremilast)治疗的患者应定期监测体重,如发生不能解释或临床意义的体重减轻,应进行评价,并考虑终止应用阿普斯特( apremilast)。


不良反应

常见的不良反应有恶心、腹泻、头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎和上腹痛等,绝大多数属轻度或中度,大多在4周内消失。


药物相互作用

一、阿普斯特不是有机阴离子转运蛋白(OAT)1,OAT3,OCT2以及有机阴离子转运多肽(OATP)1B1和OATP1B3或乳癌耐药蛋白(BCRP)的抑制剂。

二、在体外,阿普斯特虽然是一种P-糖蛋白(P-gp)的底物,但在体内的生物利用度>70%,与酮康唑(DDI研究CYP3A和P-gp抑制剂) 未发现有显著的相互作用。因此,不会抑制P-gp的全身浓度。

三、阿普斯特(30 mg,qd,po)与口服避孕药、酮康唑或氨甲蝶呤同时服用,尚未观察到显著药动学相互作用。

四、CYP 450诱导剂利福平(600 mg,qd,po,共 15 d)与阿普斯特(30 mg,qd,po)同时服用,结果导致阿普斯特的AUC和Cmax分别降低 72%和 43%。


临床试验

体外研究

Apremilast抑制PDE4比其他PDE家族的cAMP 或cGMP水解酶更有效。Apremilast作用于多种类型的细胞,具有广泛的抗炎活性,抑制TNF-α,IL-12和IL-23的产量,及NK和角质形成细胞的反应。Apremilast抑制IL-8中酵母多糖诱导的PMN产生,IC50为94 nM。Apremilast 抑制fMLF诱导的PMN CD18 和CD11b表达,IC50分别为390 nM 和 74 nM, 且抑制fMLF诱导的PMN与HUVECs 粘连,IC50 为150 nM。Apremilast 抑制角质形成细胞TNF-α的产生, 通过测量细胞内ATP水平发现Apremilast对角质形成细胞存活力没有影响。

体内研究

在有人类微粒体(t1/2>60 min)存在时,Apremilast是稳定的。90%蛋白在人体血浆中结合。口服和静脉给药雌性大鼠,显示Apremilast具有良好的药代动力学,低清除力,适中的容积分布,口服生物利用度为64%。Apremilast在体内处理LPS诱导的TNF-α抑制大鼠模型,检测Apremilast抑制TNF-α的能力,测定ED50为0.03 mg/kg。Apremilast处理另一个LPS诱导的中性粒细胞大鼠模型,ED50为0.3 mg/kg 到 0.9 mg/kg。


药理作用

阿普斯特( apremilast)特异性地以PDE-4为靶点来调控先天免疫细胞中促炎和抗炎介质的表达。在单核细胞核树突细胞中,来源于Toll样受体(TLR4)途径的促炎信号会引起转录核因子kappa B(NF-κB)的激活以及促炎介质的表达,如IL-23、TNF-α 和IFN-g。来源于G蛋白偶联受体(GPCRs)如前列腺素结合蛋白的信号通过刺激G蛋白α亚基(Gas)来激活腺苷酸环化酶(AC),从而产生cAMP。在白细胞如巨噬细胞和树突细胞中,cAMP会被PDE-4水解成AMP。阿普司特作为 PDE-4 的抑制剂能增加细胞内cAMP的水平,从而激活cAMP 依赖性蛋白激酶A(PKA),同时激活环核苷酸–门控离子通道,PKA的活化导致转录因子中cAMP反应元件(CRE)结合家族的磷酸化,同时激活转录因子1(ATF-1)。在特定细胞如巨噬细胞中,这些因子如IL-10会结合到CRE基因启动子的结合位点上增加细胞基因的表达,CRE 驱动的转录激活会集合共激活因子如CREB结合蛋白(CBP)、同源蛋白p300等。从NF-κB集合来的CBP 和p300会抑制NF-κB 的转录活性降低NF-κB依赖性基因的表达,从而导致IL-23、TNF-α和 IFN-g的降低。炎症反应的应答降低会使免疫细胞的炎性浸润降低,同时减少角质形成细胞和滑膜细胞的增殖激活,降低银屑病的表皮增厚以及关节炎中的滑膜损害。

                      印度阿普斯特(apremilast)


药物动力学

患者po阿普司特20 mg/d,观察29 d的药动学参数。半衰期(t1/2)为 8.2 h,药时曲线下面积为 1.799μg/mL,血浆药物达峰时间(tmax)为 2 h,生物利用度为 10.4 L/h,分布容积为 128 L,平均稳态的血浆最大浓度(Cmax)为 0.207 μg/mL(0.450 μmol/L),该浓度下阿普司特能有效抑制约 70%由外周血单核细胞(PBMC)诱导的脂多糖(LPS)所产的THF-α。


阿普斯特( apremilast)有哪些优势?

与同类药物相比阿普斯特(商品名称:Otezla)具有以下优势:

一、它可抑制多种促炎症介质(PDE-4、TNF-α、IL-2、干扰素r、白三烯、NO 合成酶)的生成而发挥抗炎作用。

二、磷酸二脂酶4(PDE4)选择性抑制剂,除批准用于银屑病性关节炎外,2014年9月FDA批准用于光疗或全身疗法的中重度治疗斑块状银屑病患者。是首个也是唯一获准用于治疗斑块状银屑病的PDE4抑制剂。

三、临床试验显示,阿普斯特可减少中重度斑块状银屑病患者的红斑、增厚和脱屑。

四、临床试验证明阿普斯特耐受性好,不良反应较小,临床试验中Otezla治疗组与安慰剂比较,患者显示PsA体征和症状的改善,包括触痛、关节肿胀和身体功能。

五、其他适应症正在做临床,如风湿性关节炎、强制性脊髓炎、白塞氏病、溃疡性结肠炎等。市场潜力较大。

标签:药品库

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