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万赛维(瑞士罗氏 450mg×60粒/盒)

浏览次数:2397 分类:肿瘤,罕见病 分类:药品库

万赛维(盐酸缬更昔洛韦片)适用于治疗获得性免疫缺陷综合症(AIDS)患者的巨细胞病毒(CMV)视网膜炎。盐酸缬更昔洛韦片适用于预防高危实体器官移植患者的CMV感染。


瑞士罗氏公司生产的万赛维图册


生产企业:瑞士罗氏公司

规格:450mg×60粒/盒;

商标:valcyte

通用名(中文商标)Valganciclovir (万塞维)

英文名称:Valganciclovir Hydrochloride Tablets

有效期:24个月

贮藏: 30℃条件下保存。


主要成分:盐酸缬更昔洛韦片

化学名称:L-缬氨酸,-2[(2-氨-1,6-二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羟-丙酯,单盐酸盐

分子式:C12H22N6O5·HCl

分子量:390.83

性状: 粉红色卵圆形薄膜包衣口服片。


适应症

盐酸缬更昔洛韦片适用于治疗获得性免疫缺陷综合症(AIDS)患者的巨细胞病毒(CMV)视网膜炎。盐酸缬更昔洛韦片适用于预防高危实体器官移植患者的CMV感染。


用法用量

注意:避免药物过量的基本要求是严格按推荐剂量给药。

标准剂量:盐酸缬更昔洛韦片口服给药,应与食物同服(参见药代动力学特点-吸收)。盐酸缬更昔洛韦片可迅速大量的转化成更昔洛韦。以更昔洛韦测定的盐酸缬更昔洛韦片的生物利用度比更昔洛韦胶囊高10倍,因此应严格遵守以下所述的盐酸缬更昔洛韦片用量和用法说明(参见注意事项和药物过量)。

CMV视网膜炎的诱导治疗:对于活动性CMV视网膜炎患者,推荐剂量是900mg(两片450mg的片剂),每天2次,服21天。延长诱导治疗可能增加骨髓毒性的危险性(参见注意事项)。

CMV视网膜炎的维持治疗:在诱导治疗后,或对于非活动性CMV视网膜炎患者,推荐剂量是900mg(两片450mg的片剂),每天1次。视网膜炎恶化的患者可重复诱导治疗(参见诱导治疗)。

移植患者CMV感染的预防:已接受实体器官移植的患者,推荐剂量是900mg(两片450mg的片剂),每天1次,从移植后10天内开始,直至移植后100天。

特殊剂量指南

肾功能不全病人:应密切检测血清肌酐或肌酐清除率水平。应根据肌酐清除率按照以下所示(参见特殊人群的药代动力学和注意事项)进行剂量调整。

CrCl≥ (greater than or equal to) 60mL/min者,诱导剂量为900mg,每天2次;维持剂量为900mg,每天1次。

CrCl为40-59mL/min者,诱导剂量为450mg,每天2次;维持剂量为450mg,每天1次。

CrCl为25-39mL/min者,诱导剂量为900mg,每天1次;维持剂量为900mg,隔天1次。

CrCl为10-24mL/min者,诱导剂量为900mg,隔天1次;维持剂量为900mg,每周2次。

按下面公式可根据血清肌酐估算肌酐清除率:

男性=[140-年龄(岁) x 体重(公斤)÷(72) x [0.011 x 血清肌酐(umol/L)]。

女性=0.85 × 男性数值。

进行血液透析的病人:对于进行血液透析的病人(CrCl<10mL/min),无法给出推荐剂量,因此盐酸缬更昔洛韦片不能用于此类患者(参见特殊人群的药代动力学和注意事项)。

严重白细胞减少,中性粒细胞减少,贫血,血小板减少和全血细胞减少的病人:盐酸缬更昔洛韦片(或更昔洛韦)治疗的病人有发生严重白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、全血细胞减少、骨髓抑制和再生障碍性贫血的病例。如果中性粒细胞绝对计数少于500个/uL,血小板计数少于25,000个/uL,或血红蛋白少于 8g/dl,都不能开始盐酸缬更昔洛韦片的治疗(参见警告,注意事项和不良反应)。


药物过量

缬更昔洛韦过量的经验

一名肾功能不全的成人在应用至少10倍于相对应其病人肾功能受损程度(降低的肌酐清除率)的推荐剂量数天后,出现了致命的骨髓抑制(髓性再生障碍性贫血)。

推测过量的缬更昔洛韦也可能导致肾毒性增加(参见注意事项和用量用法)。对缬更昔洛韦过量患者,血液透析和水化可能有助于降低血药浓度(参见药代动力学-血液透析患者)。

静脉内更昔洛韦过量的经验

临床试验中和上市后应用中都有静脉内更昔洛韦过量的报道。这些病例中有的没有报告不良事件,但绝大多数患者有以下一个或几个不良事件:

血液学毒性:全血细胞减少,骨髓抑制,髓性再生障碍性贫血,白细胞减少,中性粒细胞减少,粒细胞减少

肝脏毒性:肝炎,肝功能异常

肾脏毒性:原有肾功能不全的病人血尿恶化,急性肾功能衰竭,肌酐升高

胃肠道毒性:腹痛,腹泻,呕吐

神经毒性:全身震颤,惊厥

特别注意

保存和处理

不能将片剂掰开或粉碎。考虑到盐酸缬更昔洛韦片对人有潜在的致畸和致癌作用,在处理破损的片剂时应特别谨慎(参见警告)。避免皮肤或粘膜直接接触破损或粉碎的片剂。一旦发生接触,应使用肥皂和水彻底冲洗皮肤,以大量清水冲洗眼睛。

稳定性

在包装所示的失效日期(EXP)以后不能应用本药品。

储存注意事项见外包装。


药物禁忌

已知对缬更昔洛韦、更昔洛韦或药品中任何其他成分有过敏反应的患者不能应用盐酸缬更昔洛韦片。由于盐酸缬更昔洛韦片与阿昔洛维和伐昔洛韦的化学结构相似,这些药物之间可能存在交叉过敏反应。


注意事项

以更昔洛韦测定的盐酸缬更昔洛韦片的绝对生物利用度比更昔洛韦胶囊高10倍。盐酸缬更昔洛韦片不能1:1的代替更昔洛韦胶囊。以前应用更昔洛韦胶囊要改用盐酸缬更昔洛韦片片剂的病人,应被告知:如果服用超过处方剂量的盐酸缬更昔洛韦片,有药物过量的危险。(参见用量用法,药物过量)。

在治疗过程中建议监测全血细胞计数和血小板计数。有严重白细胞减少,中性粒细胞减少,贫血和/或血小板减少的病人,建议采用血细胞生长因子治疗和/或考虑暂停服药(参见特殊剂量指南和不良反应)。

对肾功能不全的病人,需要按照肌酐清除率调整剂量(参见特殊剂量指南和特殊人群的药代动力学)。

对已进行血液透析的病人(CrCl [10ml/min),建议使用更昔洛韦静脉制剂(而不是盐酸缬更昔洛韦片),并按照已批准的更昔洛韦处方信息上的剂量下调公式计算剂量(参见特殊剂量指南和特殊人群的药代动力学)。

应用盐酸缬更昔洛韦片和/或更昔洛韦后有报道出现惊厥、镇静、头晕、共济失调,和/或精神错乱。如果这些情况发生,可能会影响需要精力集中的活动,包括病人驾驶汽车和操作机器的能力。

在合用亚胺培南-西司他丁(泰能)和更昔洛韦的病人中有发生惊厥的报道。盐酸缬更昔洛韦片不应该与泰能合用,除非可能获得的益处高于潜在的危险性(参见药物相互作用)。

齐多夫定(Zidovudine)和盐酸缬更昔洛韦片单独应用都有可能引起中性粒细胞减少和贫血。有些病人可能不能耐受全量合用这两种药(参见药物相互作用)。

在与盐酸缬更昔洛韦片合用时,去羟肌苷(Didanosine)的血浆浓度可能会升高;因此应密切监测病人的去羟肌苷毒性(参见药物相互作用)。

合用盐酸缬更昔洛韦片和其他已知有骨髓抑制或与肾功能不全有关的药物时,会导致毒性增加(参见药物相互作用)。


不良反应

盐酸缬更昔洛韦片被迅速的转化成更昔洛韦。上面没有提到的有关更昔洛韦的不良事件如下:

胃肠系统:腹胀、胆管炎、消化不良、吞咽困难、嗝逆嗳气、食管炎、大便失禁、胃肠胀气、胃炎、胃肠功能紊乱、胃肠道出血、口腔溃疡、胰腺炎、舌功能紊乱

全身性疾病:腹水、衰弱、细菌、真菌和病毒感染,出血、乏力、粘膜疾病、疼痛、光敏反应、寒战、脓毒血症

肝功能:肝炎,黄疸

皮肤和附属物:脱发、皮肤干燥、出汗增多、荨麻疹

中枢和周围神经系统:做梦异常,健忘,焦虑,共济失调,昏迷,口干,情绪不稳定,运动过度综合征,张力亢进,性欲减退,肌阵挛,紧张,嗜睡,思维异常

肌肉-骨骼系统:肌肉骨骼疼痛,肌无力综合征

泌尿系统:血尿,阳痿,肾衰竭,尿频

代谢和营养:血碱性磷酸酶升高,血肌酸磷酸激酶升高,血糖降低,血乳酸脱氢酶升高,糖尿病,低蛋白血症

特殊感觉:弱视,失明,耳痛,眼出血,眼痛,耳聋,青光眼,味觉紊乱,耳鸣,视觉异常,玻璃体异常

血液和淋巴系统:嗜酸性粒细胞增多,白细胞增多,淋巴结病,脾脏肿大

心血管系统:心律失常(包括室性心律失常),偏头痛,静脉炎,心动过速,血栓性深静脉炎,血管扩张

呼吸系统:鼻窦充血


特殊人群用药

一、孕妇及哺乳期妇女用药

由于缬更昔洛韦快速的大量转化成更昔洛韦,还没有重复进行其生殖毒性的研究。在动物实验中,更昔洛韦引起生育能力下降和致畸。

建议育龄妇女在治疗期间采用有效的避孕措施。男性患者建议在盐酸缬更昔洛韦片治疗期间和停药后至少90天采用屏障式避孕(参见临床前安全性数据)。

还没有人类妊娠期间的盐酸缬更昔洛韦片安全性数据。妊娠妇女应避免应用盐酸缬更昔洛韦片,除非药物对母亲的益处远远超过对胎儿的潜在危害。

缬更昔洛韦或更昔洛韦对围产期和产后婴儿的发育影响还没有研究过,但是必须考虑到更昔洛韦可能分泌到乳汁中从而引起哺乳婴儿严重的不良反应。因此,在考虑盐酸缬更昔洛韦片对哺乳母亲带来可能的益处的时候,应该决定是中断用药还是中断哺乳。

二、老年用药

无此类患者的安全性和有效性资料。

三、儿童用药

由于盐酸缬更昔洛韦片在中国儿童患者中的安全性和有效性尚未建立,因此不推荐盐酸缬更昔洛韦片用于儿童。


药物相互作用

与盐酸缬更昔洛韦片的药物相互作用

在原位大鼠小肠的渗透性模型研究表明,缬更昔洛韦与伐昔洛韦,地丹诺辛,奈非那韦,环孢菌素,奥美拉唑和吗替麦考酚酯没有相互作用。盐酸缬更昔洛韦片被代谢成为更昔洛韦,因此服用盐酸缬更昔洛韦片时也会出现与更昔洛韦相关的药物相互作用。

与更昔洛韦相关的药物相互作用

更昔洛韦的血浆蛋白结合率仅约为1~2%,所以不会出现竞争蛋白结合位点的相互作用。

与更昔洛韦相关的药物相互作用

更昔洛韦的血浆蛋白结合率仅约为1~2%,所以不会出现竞争蛋白结合位点的相互作用。

亚胺培南-西司他丁

合用更昔洛韦和亚胺培南-西司他丁有发生惊厥的报道。这两种药不应该合用,除非可能获得的益处远超过潜在的危险性(参见注意事项)。

丙磺舒

丙磺舒和口服更昔洛韦合用将导致肾脏对更昔洛韦的清除率有统计学意义的显著下降(20%),使机体对药物暴露显著增加(40%)。这些变化的作用机制为竞争性的肾小管分泌。因此对合用盐酸缬更昔洛韦片和丙磺舒的患者密切监测更昔洛韦的毒性。

齐多夫定

当口服更昔洛韦的患者合用齐多夫定时,齐多夫定的药时曲线下面积(AUC)稍有增加(17%),但有统计学意义。而且合用两药有使更昔洛韦血浓度降低的趋势,虽然无显著统计学意义。然而,由于齐多夫定和更昔洛韦都可能引起中性粒细胞减少和贫血,有些患者可能不能耐受这两种药全量合用(参见注意事项)。

地丹诺辛

当合用更昔洛韦(无论是静脉还是口服)时发现地丹诺辛的血浆浓度升高。更昔洛韦的口服剂量每日为3g 和6g 时,观察到地丹诺辛的药时曲线下面积(AUC)升高84~124%;同样更昔洛韦的静脉用药剂量为5 和10mg/kg/天时,观察到地丹诺辛的药时曲线下面积升高38~67%。这种升高不能以肾小管的竞争性分泌解释,因为地丹诺辛分泌的百分比也升高了。这种升高可能由于生物利用度升高或是由于代谢降低。更昔洛韦的血药浓度变化无显著临床意义。然而由于两药合用时地丹诺辛的血浆浓度升高,应密切监测患者地丹诺辛的毒性(参见注意事项)。

吗替麦考酚酯

基于单次口服推荐剂量的吗替麦考酚酯(MMF)和静脉应用更昔洛韦的研究结果,以及已知的肾功能不全对MMF和更昔洛韦药代动力学的影响,推测合用这两种药(有可能竞争肾小管分泌)会导致霉酚酸的葡糖酚酸(MPAG)浓度和更昔洛韦的浓度升高。推测霉酚酸(MPA)的药代动力学没有大的改变,因此MMF 的剂量不需要调整。肾功能不全的患者如果合用MMF和更昔洛韦时,应观察更昔洛韦的推荐剂量,并密切监测患者。

扎西他滨

扎西他滨使口服更昔洛韦的药时曲线下面积 AUC0-8 增加13%,评估的其他药代动力学参数无统计学显著变化。此外,合用口服更昔洛韦时虽然扎西他滨的清除速率常数稍有增加,但药代动力学特点在临床上无相关的显著变化。

司他夫定

当合用司他夫定和口服更昔洛韦时没有发现药代动力学参数有显著的相互作用。

甲氧苄啶

甲氧苄啶使口服更昔洛韦的肾清除率降低 16.3%,有统计学显著意义,并相应的使终末清除率显著下降和半衰期延长15%。然而这些变化在临床上未必有显著意义,因为AUC0-8 和Cmax不受影响。甲氧苄啶与更昔洛韦合用时,甲氧苄啶的药代动力学参数中唯一有统计学显著变化的是谷浓度Cmin 增加12%。然而这一变化未必有临床意义,无需调整剂量。

环孢霉素

通过比较环孢霉素的谷浓度,没有证据表明更昔洛韦的使用影响环孢霉素的药代动力学参数。然而,有证据表明在开始更昔洛韦治疗后最大血清肌酐值升高。

其他可能的药物相互作用

由于更昔洛韦是经由肾脏通过肾小球滤过和肾小管主动分泌排泄(见药代动力学特性、消除),所以缬更昔洛韦与抗逆转录病毒药物共同给药时,共同通过肾小管分泌途径排泄,如核苷(酸)逆转录酶抑制剂,这可能改变缬更昔洛韦和/或合用药物的血浆浓度。

当更昔洛韦与其他已知有骨髓抑制作用的药物或跟肾功能不全有关的药物(如氨苯砜,戊烷脒,氟胞嘧啶,长春新碱,长春花碱,阿霉素,二性霉素 B,核苷类似物, 羟基脲和聚乙二醇干扰素/利巴韦林)合用时,毒性可能会增加。因此,只有在益处远大于危险性时才考虑更昔洛韦和这些药物合用。


药理作用

缬更昔洛韦是更昔洛韦的左旋缬氨酰酯(前体药物),口服后被小肠和肝内的酯酶迅速转化成更昔洛韦。 更昔洛韦是一个合成的2’-脱氧鸟苷酸的类似物,它在体外和体内都可以抑制疱疹病毒的复制。敏感的人类病毒包括人类巨细胞病毒(HCMV),单纯疱疹病毒-1 和单纯疱疹病毒-2(HSV-1,HSV-2),人疱疹病毒-6,7,8(HHV-6,7,8),EB 病毒,水痘-带状疱疹病毒(VZV)和乙型肝炎病毒。

在巨细胞病毒(CMV)感染的细胞中,更昔洛韦首先被病毒的蛋白激酶UL97 磷酸化成单磷酸更昔洛韦,再被细胞内的蛋白激酶进一步磷酸化成三磷酸更昔洛韦,然后在细胞内被缓慢代谢。在移除细胞外的更昔洛韦后,观察到在HSV 或HCMV 感染的细胞中更昔洛韦的半衰期分别是18 小时和6~24 小时。由于磷酸化过程很大程度地依赖病毒的蛋白激酶,所以更昔洛韦的磷酸化优先发生在被病毒感染的细胞中。

更昔洛韦抑制病毒的活性主要通过抑制病毒DNA 的合成:(a)竞争性抑制病毒DNA 聚合酶,使三磷酸脱氧鸟苷酸不能结合到DNA 上,(b)三磷酸更昔洛韦结合到病毒DNA 上使病毒DNA链的延长终止或受限制。在体外更昔洛韦对CMV抗病毒作用的IC50范围为0.08μM(0.02ug/ml)到14μM(3.5ug/ml)。

                      印度万塞维(盐酸缬更昔洛韦)


药物动力学

一、吸收

缬更昔洛韦是更昔洛韦的前体药物,能很好地从胃肠道吸收并快速在小肠壁和肝内代谢成更昔洛韦。从缬更昔洛韦转化来的更昔洛韦的绝对生物利用度大约60%。缬更昔洛韦的全身分布少而且是一过性的,24小时曲线下面积(AUC24)和峰浓度(Cmax)分别仅为更昔洛韦的1%和3%。

口服盐酸缬更昔洛韦片450~2625mg的剂量与AUC的比例关系只是在进食情况下研究的。当与食物同服900mg推荐剂量的盐酸缬更昔洛韦片时,以更昔洛韦测定的平均AUC24和Cmax都增大了,分别为约 30%和约14%。因此建议盐酸缬更昔洛韦片与食物同服(参见【用量用法】)。

二、分布

由于缬更昔洛韦迅速转化成更昔洛韦,未测定盐酸缬更昔洛韦片的蛋白结合率。更昔洛韦的浓度在0.5~51μg/ml时血浆蛋白结合率是1~2%,静脉给药后更昔洛韦的稳态分布容积是0.680±0.161/kg。

三、代谢

缬更昔洛韦快速水解成更昔洛韦;没有发现其他的代谢产物。口服1000mg放射标记的更昔洛韦后,在粪便或尿中以放射活性检测到的代谢产物不超过1~2%。

四、清除

口服盐酸缬更昔洛韦片后,盐酸缬更昔洛韦片清除的主要途径是肾脏排泄,方式为肾小球滤过和肾小管主动分泌更昔洛韦。更昔洛韦通过肾清除占全身清除的81.5±22%。

标签:药品库

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