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瑞博替尼(瑞士诺华Novartis 200mg×21片/盒)

浏览次数:2164 分类:肿瘤,罕见病 分类:药品库

瑞博替尼(ribociclib)与芳香酶抑制剂联合使用,作为用于治疗激素受体(HR)阳性,人表皮生长因子受体2(HER2) – 阴性晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女的初始内分泌治疗。


瑞士诺华Novartis公司生产的瑞博替尼图册


生产企业:瑞士诺华Novartis公司

规格:200mg×21片/盒;

商标:kryxana

通用名(中文名称)ribociclib (瑞博替尼 Kisqali)

英文名称:ribociclib Tablets

有效期:24个月

贮藏:密封,在15-30℃条件下保存。


适应症

瑞博替尼是一种激酶抑制剂适用与一个芳香化酶抑制剂组合作为初始基于内分泌治疗为有激素受体(HR)-阳性,人表皮生长因子受体2(HER2)-阴性晚期或转移乳癌绝经后妇女的治疗。


用法用量

瑞博替尼作为口服药片供应。瑞博替尼的推荐剂量是口服600mg(三个200mg薄膜包衣片剂),每天一次,连续21天,然后7天处理,导致28天的完整循环。瑞博替尼可以带或不带食物。使用来曲唑的Coadminister 瑞博替尼在整个28天的周期内每天摄入2.5毫克。请参考来曲唑的完整处方资料。对于其他芳香酶抑制剂的给药和给药,请参阅适用的完整处方信息。患者应每天大约在同一时间服用他们的剂量的瑞博替尼和来曲唑,最好是在早晨。如果患者在服用剂量后呕吐,或者不服剂量,那天不应再服用额外的剂量。下一个规定的剂量应该在通常的时候采取。吞咽片应吞咽(片剂不应在咀嚼前咀嚼,压碎或分裂)。


药物过量

没有已知的用瑞博替尼(RIBOCICLIB)过量的病例。在所有药物过量的病例必要时应开始一般对症和支持措施。


药物禁忌


注意事项

一、QT间期延长:

用瑞博替尼治疗开始前监视心电图(ECGs)和电解质。在第一个疗程约天14重和当临床上有适应证时。

二、肝胆毒性:

曽观察到在血清转氨酶水平中增加。开始用瑞博替尼治疗前,进行肝功能测试(LFTs)。对头2个疗程监视LFTs每2周,在随后4个疗程每个开始时,和当临床上有适应证时。

三、中性细胞减少:

开始用瑞博替尼治疗时进行完全血细胞计数(CBC)。对头2个疗程每2周监视CBC,和当临床上有适应证时。

四、胚胎-胎儿毒性:

可致胎儿危害。忠告患者对胎儿潜在风险和治疗期间使用有效避孕。


不良反应

与使用瑞博替尼相关的不良影响可能包括但不限于以下内容:

中性粒细胞减少、恶心、疲劳、腹泻、白细胞减少症、脱发、呕吐、便秘、头痛、背疼。


药物相互作用

一、 CYP3A4抑制剂:

避免瑞博替尼与强CYP3A抑制剂同时使用。如强抑制剂不能避免,减低瑞博替尼剂量。

二、CYP3A4诱导剂:

避免瑞博替尼与强CYP3A诱导剂的同时使用。

三、 CYP3A底物:

当与瑞博替尼同时给予时,有狭窄治疗指数敏感的CYP3A底物的剂量可能需要减低。

四、 已知延长QT间期药物:避免同时使用已知延长QT间期例如抗-心律失常药物。


临床试验

基斯卡利的FDA批准是基于一项随机,双盲,安慰剂对照的国际临床试验(MONALEESA-2),在绝经后的HR阳性,HER2阴性晚期或转移性乳腺癌妇女中,治疗晚期疾病。共有668名妇女随机接受莱博西林加来曲唑(n = 334)或安慰剂加来曲唑(n = 334)。每天口服一次,安慰剂连续连续服用安慰剂,连续21天,接着7天,给予曲康唑2.5mg口服,每日一次,持续28天。治疗持续到疾病进展或不可接受的毒性。预先计划的临时疗效分析显示PFS有改善(研究者评估)(p <0.0001)。在含有ribociclib的手臂中估计的中位PFS未达到,而在安慰剂组中为14.7个月。患有可测量疾病的患者的客观反应率(ORR)在ribociclib加来曲唑组为52.7%,安慰剂+来曲唑组为37.1%。总体生存数据不成熟。


 药理作用

瑞博替尼(ribociclib)是细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和6的抑制剂。这些激酶在结合Dcyclins后被激活,并在导致细胞周期进程和细胞增殖的信号通路中发挥关键作用。细胞周期蛋白D-CDK4 / 6复合物通过视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)的磷酸化调节细胞周期进程。在体外,ribociclib降低pRb磷酸化导致细胞周期的G1期停滞,并降低乳腺癌细胞系中的细胞增殖。在体内,用具有人肿瘤细胞的大鼠异种移植物模型中的单一药物ribociclib的治疗导致肿瘤体积减少,其与pRb磷酸化的抑制相关。在使用患者来源的雌激素受体阳性乳腺癌异种移植模型的研究中,与单独的每种药物相比,核糖体和抗雌激素(例如来曲唑)的组合导致增加的肿瘤生长抑制。

                              印度瑞博替尼(ribociclib)


药代动力学

Ribociclib表现出在跨越两种单次给药和重复给药剂量范围50 mg至1200 mg后暴露(血浆峰浓度(Cmax)和时间浓度曲线下面积(AUC))超过正比例增加。重复600 mg每天1次给药后,一般地在8天后达到稳态和ribociclib有一个几何均数积蓄比值2.51(范围:0.972至6.40)积蓄。

一、吸收

Ribociclib给药后达峰Cmax时间(Tmax)为1和4小时间。

食物影响:与空腹状态比较,口服给予一个单次600 mg剂量的瑞博替尼(RIBOCICLIB)膜包衣片与一个高-脂肪,高热量餐[high-calorie meal](约800至1000卡路里有~50%卡路里来自脂肪,~35%卡路里 来自碳水化合物,和~15%卡路里来自蛋白质)对ribociclib的吸收速率和程度没有影响(Cmax GMR:1.00; 90% CI:0.898,1.11;AUCinf GMR:1.06; 90% CI:1.01,1.12)。

二、分布

Ribociclib的体外结合至人血浆蛋白为约70%和与浓度无关(10至10,000 ng/mL)。Ribociclib 是在红细胞和血浆间等同地分布有一个均数体内血-至-血浆比值1.04。根据群体PK分析在稳态时表观分布容积(Vss/F)为1090 L。

三、代谢

在体外和在体内研究表明ribociclib在人中主要地通过CYP3A4进行广泛的肝脏代谢。口服给予一个单次600 mg剂量放射-标记的ribociclib至人后,对ribociclib主要代谢途径涉及氧化(去烷基化,C和/或N-氧合作用[oxygenation],氧化(-2H)脱氢)和其后结合。Ribociclib的I相代谢物II相结合物涉及N-乙酰化,硫酸化,半胱氨酸结合作用,糖基化作用和葡萄糖酸化作用。Ribociclib是在血浆中主要循环药物-衍生化实体(44%)。主要循环代谢物包括代谢物M13(CCI284,N-羟基化),M4(LEQ803,N-去甲基化),和M1(次级葡萄糖醛酸苷[secondary glucuronide]),各代表一个估算值9%,9%,和8%的总放射性,和ribociclib暴露的22%,20%,和18%。Ribociclib的临床活性(药理学和安全性)是由于主要地对母药,来自循环代谢物贡献可忽略不计。

 

Ribociclib被广泛地代谢在粪和尿中未变化药物分别占17%和12%。代谢物LEQ803在排泄物中是一个显著的代谢物和在粪和尿中分别代表给予剂量的约14%和4%。在粪和尿中都被检测到在次要量(≤ 给予剂量的3%)的许多其他代谢物。

四、消除

在有完全癌症在600 mg患者在稳态时,几何均数血浆有效半衰期(根据蓄积比值)为32.0小时(63% CV)和几何均数表观口服清除率(CL/F)为25.5 L/hr(66% CV)。Ribociclib的几何均数表观血浆末端半衰期(T1/2)的范围从29.7至54.7小时和在健康受试者中跨越研究在600 mg,ribociclib的几何均数CL/F范围从39.9至77.5 L/hr。

Ribociclib是主要地通过粪消除,肾途径有小贡献。在6例健康男性受试者中,一个单次口服剂量的放射性-标记ribociclib后,92%的给予的总放射性剂量在22天内被回收;粪是排泄的主要途径(69%),在尿中有回收剂量的23%。


非临床毒理

一、癌发生,突变发生,生育力受损

未曽用ribociclib进行癌发生研究。

Ribociclib不是致突变性在一项体外细菌回复突变(Ames)试验或在一项体外人淋巴细胞染色体畸变试验或一个体内大鼠骨髓微核试验致致染色体断裂。

未曽用ribociclib在动物中进行生育力研究。

在用口服Ribociclib重复给药毒性研究,每天共3周给药/1周停药在大鼠至26周时间和犬至39周时间,报道睾丸中萎缩性变化。发现包括在大鼠和犬的睾丸中生精小管上皮细胞的退行性变性和精子减少症和附睾中管腔细胞碎片和在大鼠附睾上皮细胞的空泡形成。在大鼠中在剂量 ≥75 mg/kg和在犬中≥1 mg/kg时观察到这些发现, 它们导致在全身暴露根据AUC人暴露在最高推荐每天剂量 600 mg/day时分别为1.4和0.03倍。这些效应可能被联系至对睾丸生殖细胞上一种直接抗-增殖效应,导致生精小管的萎缩和在大鼠和犬在一个四周无-给药阶段后显示可逆的趋势。

二、动物毒理学和/或药理学

在犬中体内心脏安全性研究显示剂量和浓度相关的QTc间期延长在一个暴露相似于对患者接受推荐剂量600 mg。在升高暴露时(在预期临床Cmax约5-倍时)有潜能诱发室性早搏的发生率(PVCs)。


服用瑞博替尼(ribociclib)应做哪些检查?

一、做相应的检查。应监控电解质和心电图(ECGs)和妊娠情况,并进行肝功能测试(LFTs)和完全血细胞计数(CBC)检查。

二、将现在服用的所有药剂列一张清单出示给你的主治医师及药剂师。因为瑞博替尼(ribociclib片)不能和CYP3A4抑制剂、CYP3A4诱导剂、CYP3A底物、会延长QT间隔的药物、抗心律不齐的药等药品联用。

三、身体有其他疾病及情况,告知您的主治医师及药剂师。瑞博替尼(ribociclib片)本身毒副作用会加重您的原有疾病,比如肝病、心脏病等。

标签:药品库

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