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卡博替尼(Cabozantinib) 美国Exelixis公司

浏览次数:1212 分类:肿瘤,罕见病 分类:药品库

卡博替尼(Cabozantinib)是由美国Exelixis 生物制药公司研发的新型分子靶向药物。2012 年11月29日美国食品药物管理局(FDA)批准卡博替尼用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌的治疗。此外索拉非尼、凡德尼布、乐伐替尼也被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准用于治疗晚期甲状腺癌。


美国Exelixis公司生产的卡博替尼图册


生产企业:美国Exelixis公司

规格:20mg、80mg/粒/盒;

通用名(中文商标)Cabozantinib (卡博替尼 Cometriq)

英文名称:Cabozantinib

有效期:24个月


主要成分:卡博替尼

化学名称:N-(4-((6,7-二M乙羟喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺

分子式:C28H24FN3O5

分子量: 502


适应症

适用于治疗进展期、转移性甲状腺髓样癌。


用法用量

一、推荐剂量140mg,每天1次。

二、饭前1小时或饭后2小时再服用卡博替尼(Cabozantinib)。


药物过量

报道在1例患者不是故意地服用2次意向剂量1例(200 mg每天)共9天过量。该患者遭受3级记忆受损,3级精神状态变化, 3级认知障碍,2级体重减轻,和1级BUN增高,未记录恢复程度。


药物禁忌


注意事项

【黑框警告】

胃肠道穿孔,痿道和出血。

【警告和注意事项】

一、血栓事件:若出现心肌梗死,脑栓塞或其他严重动脉血栓事件,应终止治疗。

二、伤口并发症:若出现伤口裂开或需要治疗的并发症应中断卡博替尼(Cabozantinib)治疗。

三、高血压:常规监测血压。若出现高血压危象应终止治疗。

四、下颌骨骨质疏松:应中断治疗。

五、手足综合征:中断治疗,降低剂量。

六、蛋白尿:监测尿中蛋白,出现肾病综合征应终止治疗。

七、可逆性后部脑白质综合征:终止治疗。

八、胚胎胎儿毒性:对胚胎胎儿有危害,告诫服药妇女药物对胎儿的潜在危害。


不良反应

最常见不良反应包括腹泻、胃炎、手足综合征、体重降低,食欲下降,恶心呕吐,疲乏,发色改变,味觉异常,高血压和腹痛。


特殊人群用药

一、孕妇及哺乳期妇女用药

不知道cabozantinib或其代谢物是否排泄在人乳汁中。因为许多药物排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自卡博替尼(CABOZANTINIB)的严重不良反应潜能,应做出决策是否终止哺乳或终止药物,考虑药物对母亲的重要性。

二、老年用药

卡博替尼(CABOZANTINIB)的临床研究未包括足够数量年龄65岁和以上患者确定他们反应是否不同于与较年轻患者。

三、儿童用药

未曾在儿童患者中研究卡博替尼(CABOZANTINIB)的安全性和有效性。


药物相互作用

健康受试者给予强CYP3A4 抑制药酮康唑(400mg·d-1,共27d) ,增加单剂量该药暴露量(AUC0-inf) 38%,服用该药时,应避免同服强CYP3A4抑制药(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑)。

健康受试者给予强CYP3A4 诱导药利福平(600mg·d-1,共31d) ,降低单剂量该药暴露量(AUC0-inf)77%,应避免同服CYP3A4 诱导药( 如地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷汀、苯巴比妥、贯叶连翘制剂) 。

在人肝微粒体( human liver microsomal,HLM) 酶系,卡博替尼为CYP2C8 非竞争性抑制药,CYP2C9 混合型抑制药,CYP2C19 及CYP3A4 弱竞争性抑制药。

在培养的人肝细胞中,卡博替尼为CYP1A1mRNA诱导药,但对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP3A4mRNA或其同工酶系无影响。

实体瘤患者中,卡博替尼稳态血药浓度(≥100 mg·d-1,共服药至少21d)显示对单剂量罗格列酮(CYP2C8底物) 血浆暴露量(Cmax和AUC) 无影响。

卡博替尼为P-糖蛋白转运活性抑制药,但并非其底物。因此,卡博替尼可能增加P-糖蛋白底物血浆浓度。


临床试验

在330例转移甲状腺髓样癌(MTC)患者的一项国际,多中心,随机,双盲,对照试验(研究1)评估卡博替尼(CABOZANTINIB)的安全性和疗。纳入研究前14个月内需要由一个对治疗盲态的独立放射学评审委员会(IRRC)(89%)或经治医生(11%)赋予确证患者有疾病活动进展证据。患者被随机(2:1)接受卡博替尼(CABOZANTINIB) 140 mg (n =219)或安慰剂 (n = 111)口服每天1次,无食物,直至经治医生确定疾病进展或毒性不能耐受。按年龄(≤65岁相比>65岁)和以前使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(是相比否)随机化分层。进展时不允许交叉。主要疗效是根据IRRC-确认事件用修饰RECIST标准测量的无进展生存(PFS),客观反应(OR),和反应时间。

330例被随机患者中,67%男性,中位年龄55岁,23%为65岁或以上,89%白人,54%有基线ECOG体能状态0,92%曾进行甲状腺切除术,和按研究用分析48%被报道是RET突变阳性。25%有2或更多既往全身治疗和21%既往曾用一种TKI治疗。

卡博替尼(CABOZANTINIB)-治疗患者与接受安慰剂患者比较证实PFS统计显著延长[HR 0.28 (95% CI:0.19,0.40);p<0.0001],卡博替尼(CABOZANTINIB)和安慰剂组中位PFS时间分别为11.2个月和4.0个月。

只有在卡博替尼(CABOZANTINIB)组患者观察到部分缓解(27%相比0;p<0.0001)。对用卡博替尼(Cabozantinib)治疗患者客观反应中位时间为14.7个月(95%CI:11.1,19.3)。在计划的中期分析时治疗组间总生存没有统计显著差别。


药理作用

体外生化和(或)细胞学分析显示,卡博替尼抑制RET、肝细胞生长因子受体( human hepatocyte growthfactor receptor,MET ) 、血管内皮生成因子受体1(Vascular endothelial growth factor receptor 1,VEGFR-1) 、VEGFR-2、VEGFR-3、干细胞生长因子受体(stemcell factor receptor,KIT) 、酪氨酸激酶受体(receptortyrosine kinase,TRKB) 、FMS 样酪氨酸激酶3(FMS-liketyrosine kinase-3,FLT-3) 、AXL及上皮生长因子样域酪氨酸激酶2( human tyrosine kinase with immunoglobulinlikeand EGF-like domains 2,TIE-2) 的酪氨酸激酶活性,以上激酶受体在正常细胞和肿瘤细胞生长过程中均起着重要作用,上述受体异常表达在多种肿瘤的发生、发展过程中发挥重要作用,包括抑制肿瘤细胞凋亡,参与肿瘤血管生成及侵袭等病理过程。卡博替尼通过抑制上述激酶活性而发挥抗肿瘤作用,杀死肿瘤细胞,减少转移并抑制肿瘤血管新生。

美国Exelixis卡博替尼(Cabozantinib)


药物动力学

利用从289例实体瘤患者包括MTC口服给予140mg每天剂量后进行一项cabozantinib的群体药代动力学分析。预测的有效半衰期约55小时,口服分布容积(V/F)约为349L,和稳态清除率(CL/F)估计为4.4 L/hr。

吸收和分布

口服给予卡博替尼(CABOZANTINIB)后,给药cabozantinib血浆浓度中位达峰时间(Tmax)范围2至5小时。与单次给药比较每天重复给予卡博替尼(CABOZANTINIB)在140mg共19天导致4-至5-倍平均cabozantinib积蓄(根据AUC);第15天实现稳态。Cabozantinib与人血浆蛋白高达结合(≥ 99.7%)。

健康受试者给予单次140 mg口服卡博替尼(CABOZANTINIB)剂量高脂肪餐相对于空腹状况分别增加Cmax和AUC值41%和57%。

代谢和消除

在体外Cabozantinib是CYP3A4的底物。CYP3A4的抑制减低XL184N-氧化物代谢物的形成>80%。CYP2C9的抑制对cabozantinib代谢物形成影响小(即,<20%减低)。CYP1A2,CYP2A6,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C19,CYP2D6和CYP2E1的抑制对代谢物cabozantinib形成无影响。

健康受试者中单剂量14C-cabozantinib后48-天采集期内,回收给予总放射性的约81%粪中54%和尿中27%。


药理毒理

未进行研究检查cabozantinib的致癌性潜能。

在体外在细菌回复突变(Ames)试验Cabozantinib不是致突变和体外用人淋巴细胞细胞遗传试验或在体内小鼠微核试验都不是致染色体断裂的。

根据非临床发现,用卡博替尼(CABOZANTINIB)处理可能损害雄性和雌性生育能力。在一项生育能力研究其中cabozantinib被给予雄和雌性大鼠剂量1,2.5,和5 mg/kg/day,在剂量等于或大于2.5mg/kg/day(约等于人在推荐剂量时AUC暴露)雄性生育能力被显著受损,精子计数和生殖器官重量减低。在雌性,生育能力显著减低在剂量等于或大于1mg/kg/day(按在推荐剂量AUC约人暴露的50%)活胚胎数显著减少和植入前和后丢失显著增加。

在一般毒理学研究中对生殖道组织效应的观察支持在专门生育能力研究注意到包括精子数低下和缺乏黄体在雄性和雌性犬在一项6个月重复剂量研究在暴露分别等于在推荐剂量时AUC人暴露6%和3%。此外,雌性大鼠给予5mg/kg/day共14天(约等于在推荐剂量AUC人暴露)表现卵巢坏死。

标签:药品库

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