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劳拉替尼(美国辉瑞Pfizer 100mg×30片/盒)

浏览次数:1873 分类:新特药

劳拉替尼(lorlatinib)是美国辉瑞(Pfizer)研发的是第三代非小细胞肺癌(NSCLC)治疗新药, 用于治疗既往接受过至少一种ALK抑制药治疗,但病情进展的ALK阳性和(或)ROS1阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。劳拉替尼(lorlatinib)具有间变性淋巴瘤激酶(ALK)和c-ros原癌基因1(ROS1)双重受体酪氨酸激酶(RTK)抑制作用。


美国辉瑞公司生产的劳拉替尼(lorlatinib,Lorbrena)图册


生产企业:美国辉瑞(Pfizer)公司

规格:100mg×30片/盒;25mg×30片/盒

商标: Lorbrena

中文名:劳拉替尼;洛拉替尼

英文名称:lorlatinib

贮藏:贮存在室温低于30°C(86°F)。


适应证

劳拉替尼(lorlatinib)适于治疗间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性非小细胞肺癌(NSCLC),并经过克唑替尼和至少其他治疗肿瘤转移的ALK抑制药或首先使用盐酸艾乐替尼(alectinib)或色瑞替尼(ceritinib)治疗肿瘤转移性疾病后出现疾病进展的非小细胞肺癌(NSCLC)。

注:劳拉替尼(lorlatinib)适应证是根据临床试验研究获得的患者对肿瘤的应答率和应答的持续时间而加速审批上市的。


用法用量

一、一般患者每天一次,口服劳拉替尼片100 mg,是否与食物同服均可,直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应为止。

二、药片应整片吞服,不可咀嚼、压碎或劈开服用。

三、若片剂破损、破裂或其他原因不完整,不能吞服。服药应在每日同一时间服用,若丢失一次剂量,除非在次日服下一次剂量的4 h内摄取丢失的剂量,不允许在同一天时间内服2次剂量。

四、服药后发生呕吐时,不能追加服药剂量,需按服药时间表服下一次剂量。


剂量调整

一、因不良反应调整剂量

首次减少剂量为口服劳拉替尼75 mg/天;第二次减少剂量为口服劳拉替尼50 mg/天;若患者不能耐受劳拉替尼50 mg/天;将永久停止服药。

二、因中枢神经系统(CNS)不良反应调整剂量

1级不良反应,继续服同剂量或暂停服药,直至恢复至基线,在同样剂量或下降一级剂量,恢复治疗;2级或3级不良反应,暂停服药,直至恢复0级或1级不良反应,下降一级剂量恢复治疗;4级不良反应,将永久停止服药。

三、因高脂血症调整剂量

4级高胆固醇血症或4级高三酰甘油血症,暂停服药,直至恢复至基线或≤2级,在同一剂量恢复治疗;若严重的高胆固醇血症和(或)高三酰甘油血症复发,下降一级剂量恢复治疗。

四、因房室传导阻滞调整剂量

2级房室传导阻滞,暂停服药直至PR间期≤200 ms,在下降一级剂量恢复治疗。首次发生完全房室传导阻滞,暂停服药直至安装心脏起搏器或PR间期≤200 ms,若安装心脏起搏器,在同一剂量恢复治疗,不装心脏起搏器,在下降一级剂量恢复治疗。完全房室传导阻滞复发,安装心脏起搏器或永久终止服药。

五、因间质性肺病(ILD)调整剂量

任何级别的ILD,永久终止服药。

六、因其他不良反应调整剂量

1级或2级不良反应,在同一剂量或下降一级剂量继续治疗;3级或4级不良反应,暂停服药,直至症状缓解至≤2级或基线,在下降一级剂量恢复治疗。


不良反应

公司提供可评价劳拉替尼临床试验不良反应仅2份报告,累计329病例,其中,Ⅰ期临床试验剂量递增试验,纳入54例,筛选不能耐受剂量的不良反应,为Ⅱ期临床试验推荐适宜的服药剂量,Ⅱ期临床试验纳入275例,为评价晚期或转移性 ALK阳性和(或)ROS1阳性NSCLC患者的临床疗效,因试验条件各异,患者罹患NSCLC的基线特征各不相同,只能分别列举每项试验所发生的不良反应。

一、临床试验一

可评价的病例数275例,最常见的、与治疗相关的不良反应事件是高胆固醇血症(224例,81.5%),其次是高三酰甘油血症(166例,60.4%)。与治疗相关的严重不良反应事件19例(7.0%),7例(2.5%)永久终止服药,未报告死亡病例。≥2.0%不良反应按1~2级、3级和4级不良反应事件顺次列举如下:

高胆固醇血症分别为181例(65.8.%)、39例(14.2%)和4例(1.4%);

高三酰甘油血症为123例(44.7%)、36例(13.1%)和7例(2.5%);

水肿为113 (41.1%)、6 (2.2%)和0%;

外周神经病变为77例(28.0%)、5例(1.8%)和0%;

体质量增加为45例(16.4%)、5例(1.8%)和0%;

影响认知为46例(16.7%)、3例(1.1%)和0%;

影响情绪为39例(14.2%)、2例(0.7%)和0%;

疲乏为35例(12.7%)、1例(0.4%)和0%;

腹泻为28例(10.2%)、1例(0.4%)和0%;

关节痛为28例(10.2%)、0%和0%;

AST升高为27 (9.8%)、1例(0.4%)和0%;

眩晕为23例(8.4%)、2例(0.7%)和0%;

ALT升高为22例(8.0%)、2例(0.7%)和0%;

影响语言表达为19例(6.9%)、1例(0.4%)和0%;

脂肪酶升高为10例(3.6%)、7例(2.5%)和1例(0.4%);

贫血为13例(4.7%)、2例(0.7%)和0%;

淀粉酶升高为12例(4.4%)、2例(0.7%)和0%;

贫血为13例(4.7%)、1例(0.4%)和0%;

呕吐为11例(4.0%)、1例(0.4%)和0%;

呼吸困难为8例 (3%) 1例(0.4%)和0%;

高血压为4例(1.5%)、4例(1.5%)和0%;

射血分数降低例为5例(1.8%)、1例(0.4%)和0%;

高血糖症为4例(1.5%)、2例(0.7%)和0%;

局部水肿为4例(1.5%)、2例(0.7%)和0%。

美国辉瑞公司生产的劳拉替尼

二、临床试验二

可评价的病例数54例,发生≥2.0%不良反应按1~2级和3级顺次列举如下:

高胆固醇血症分别为32例(59.3%)和5例(9.3%);

高三酰甘油血症为18例(33.3%)和3例(5.6%);

外周水肿为21例(38.9%)和0%;外周神经病变为21例(38.9%)和0%;

影响认知为12例(22.2%)和1例(1.9%),影响语言表达为10例(18.5%)和0%;

脂肪酶升高为7例(13.0%)和2例(3.7%);

体质量增加为6例(11.1%)和(5.6%);

疲乏8例 (14.8%)和0%;影响情绪为8例(14.8%)和0%;

淀粉酶高为7例(13.0%)和0%;

AST升高为6例(11.1%)和1例 (2%),便秘为7例(13.0%)和0%;

耳鸣为7例(13.0%)和0%;

视觉障碍为7例 (13.0%)和0%;

水肿为6例(11.1%)和0%;恶心为6例(11.1%)和0%。


用药注意事项与警示

一、与强CYP3A诱导药联用将有严重肝毒性的风险

12例健康受试者接受单次服劳拉替尼,同时多次每天联用强CYP3A诱导药利福平(rifampin),其中,10例(83.3%)受试者出现严重肝毒性;6例(50.0%)发生4级ALT或AST升高,4例(33.3%)3级ALT或AST升高,1例(8.3.%)2级ALT或AST升高。ALT或AST升高在3d 内出现,恢复至正常范围的中位时间为15 d,范围(7~34 d);3级或4级ALT或AST升高在中位时间18 d,2级LT或AST升高在中位时间7 d恢复至正常范围。患者服劳拉替尼联用强CYP3A诱导药,开始服劳拉替尼之前,需在停服强CYP3A诱导药3个血浆半衰期之后。应避免劳拉替尼与中等CYP3A诱导药联用,若不可避免,开始服劳拉替尼之后48 h,监控AST、ALT和胆红素;并在开始服药 第一周至少检测3次。取决于每种药物的相对重要性,若肝毒性持续≥2级,应停服劳拉替尼或CYP3A诱导药。

二、中枢神经系统(CNS)广泛的不良反应

患者接受劳拉替尼时会发生广泛的CNS不良反应。包括癫痫发作、幻觉、认知功能改变、有自杀意念的情绪、影响语言表达功能和精神状态及睡眠等。代号B7461001的临床试验,332例患者接受劳拉替尼任何剂量, 179例(53.9%)出现CNS不良反应,其中96例(28.9%)认知功能变化,7例(2.1%)为3级或4级严重病例;80例(24.1%)有情绪影响,8例(2.4%)严重病例;46例(13.9%)影响说话功能为,1例(0.3%)严重病例;23例(6.9%)产生幻觉,2例(0.6%)严重病例;7例(2.1%)心理状态改变,6例(1.8%)严重病例;癫痫发作10例(3.0%)。CNS不良反应可能与其他功能合并出现,如影响睡眠33例(9.9%)。首次出现任何CNS不良反应的中位时间为1 d~1.7年。5例(1.5%)患者需永久终止服劳拉替尼,30例(9.0%)患者暂时停药,27例(8.1%)减少服药剂量。

三、 高脂血症

患者接受劳拉替尼治疗出现血清胆固醇和三酰甘油升高。代号为B7461001的试验研究,332例患者发生3级或4级总胆固醇升高。56例(16.9%)3级或4级三酰甘油升高,发生高胆固醇血症和高三酰甘油血症的中位时间约15 d。23例(6.9%)患者需暂时停药,10例(3.0%)患者需减少服药剂量,266例(80.1%)患者开始服降脂药物,开始服药或增加服药剂量在不良反应出现的中位时间21 d。服劳拉替尼之前及服药后第1和第2个月及此后应定期监控血浆胆固醇和三酰甘油。首次出现不良反应可暂停和恢复同一剂量;不良反应复发根据其严重性可恢复同一剂量或减少剂量。

四、房室传导阻滞

代号B7461001试验研究,295例心电图基线正常患者接受劳拉替尼100 mg/天,可能出现PR期间延长和房室传导阻滞。3例患者(1.0%)有房室传导阻滞,1例(0.3%)为3级房室传导阻滞,需安装起搏器。开始服劳拉替尼前及服药后应定期监控心电图,已安装起搏器的患者出现房室传导阻滞可减少剂量或同一剂量暂停和恢复治疗,未安装起搏器的患者,发生房室传导阻滞复发,应永久停止用药。

五、间质性肺病与肺炎

代号B7461001的试验研究显示,5例患者(1.5%)接受任何剂量的劳拉替尼治疗,发生严重或威胁生命的间质性肺病(ILD)与肺炎,其中,4例(1.2%)患者为3级或4级,1例(0.3%)终止用药。任何患者呈现ILD与肺炎指示性的呼吸症状恶化,如呼吸困难、咳嗽和发热症状,应立即调查是否为ILD与肺炎,对怀疑ILD与肺炎的患者应立即暂停服药,严重病例永久终止服药。

六、 胚胎-胎儿毒性

根据动物试验和作用机制的研究,妊娠妇女服劳拉替尼对胎儿有伤害。孕大鼠和孕兔在器官形成期喂饲劳拉替尼100 mg/天,按体表面积估算AUC,其药物接触量小于等于人用推荐剂量,其胚胎出现畸形,植入后丢失率增加及流产。应告知妊娠妇女,劳拉替尼对胎儿有潜在的危害;对有生育潜力的女性,服劳拉替尼治疗期间及末次剂量后至少6个月使用非激素避孕药,因劳拉替尼可使激素避孕药失效;有生育潜能的男性,在女性伴侣治疗期间及末次剂量后至少3个月服用有效的避孕药。

七、哺乳期妇女用药

尚无数据表明劳拉替尼及其代谢物存在于人及动物的乳汁中,影响喂养婴儿及动物幼崽或乳汁的分泌。鉴于劳拉替尼潜在的严重不良反应,指导妇女在治疗期间及服末次剂量后7 d 不哺乳喂养婴儿。

八、老年患者用药

代号B7461001试验研究,有295例患者接受劳拉替尼100 mg,每天一次,其中,有53例(18.0%)年龄≥65岁,虽然数据有限,但与较年轻的患者比较,其安全性和有效性并无临床重大差异。

九、儿科患者用药

尚未对儿科患者服用劳拉替尼的安全性和有效性进行评价,暂不推荐用药[2,3,4,5]。

十、肝损伤患者用药

轻度肝损伤患者(总胆红素≤ULN,AST>ULN或总胆红素>1.0~1.5倍ULN,AST为任意值)无需调整劳拉替尼的推荐剂量;中至严重肝损伤患者推荐剂量尚未确定。

十一、肾损伤患者用药

轻或中度肾损伤患者,肌酐清除率Cockcroft-Gault估算CLcr=30~8 mL·(min)-1无需调整劳拉替尼剂量,严重肾损伤患者推荐剂量尚未确定。


非临床药理毒理学

一、致畸、致突变

劳拉替尼尚未进行致癌性试验。体外人淋巴母细胞TK6试验有细胞遗传毒性,大鼠骨髓微核试验呈阳性,体外细菌逆转突变Ames试验为阴性。

二、对生殖能力的影响

尚未对劳拉替尼进行影响生育能力的专项研究。动物试验,在重复给药的毒性试验研究中,分别给予雄性大鼠和雄性犬劳拉替尼15和 7 mg·kg-1·d-1,按药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算,约相当于人用临床推荐剂量口服劳拉替尼100 mg的8倍和2倍的接触量,观察到雄性大鼠和雄性犬的生殖器官出现毒性反应,包括睾丸、附睾和前列腺质量较低,睾丸管状变性或萎缩,前列腺萎缩,和(或)附睾出现炎症,但雄性动物生殖器官的毒性反应可逆。初步胚胎-胎仔发育研究表明,在孕兔器官形成期饲喂劳拉替尼15 mg·kg-1,按AUC估算,约≥3倍人用推荐剂量100 mg的接触量,使孕兔流产,完全丧失妊娠能力。喂饲剂量为劳拉替尼 4 mg·kg-1 ,约相当于人用推荐剂量的0.6 倍,出现植入数丢失率增加及胎仔肢体旋转,肾脏畸形,圆顶头,高弓形腭骨和脑室扩张等畸形。给孕大鼠喂饲劳拉替尼4 mg·kg-1 ,其药物接触量约≥5倍人用推荐剂量,使雌性鼠完全丧失怀孕能力。喂饲剂量为1 mg·kg-1 ,约相当于人用推荐剂量,出现植入数丢失率增加,胎仔质量减轻及胎仔胃裂、肢体旋转、多余足指和血管异常等畸形。

三、动物毒理药理学

分别给予大鼠和犬劳拉替尼15和2 mg·kg-1·d-1,按AUC估算,约相当于人用临床推荐剂量,口服劳拉替尼100 mg的8倍和0.5倍的接触量,观察到两种动物随着肝脏胆管的增生和扩张以及胰腺的腺泡萎缩,出现腹部膨胀、皮疹、胆固醇和三酰甘油升高。这些不良反应在停药恢复期内可逆。


临床药理毒理学

一、作用机制

用于治疗NSCLC的劳拉替尼是间变性淋巴瘤激酶(ALK)和c-ros原癌基因1(ROS1)双重受体酪氨酸激酶(RTK)抑制药。其中,ALK是含1620个氨基酸的蛋白质,与受体酪氨酸激酶同属于胰岛素受体激酶家族成员之一,由跨膜和胞质酪氨酸激酶结构域组成,在各种恶性肿瘤细胞中,ALK有异常表达。NSCLC中的ALK突变主要由ALK基因与棘皮动物微管相关蛋白样4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4,EML4)的融合引起的,EML4-ALK融合体能诱发一系列下游通路相关信号激活,起到致癌驱动因子的作用,导致NSCLC发生。

ROS-1是另一种受体酪氨酸激酶,其进化过程与ALK密切相关,两者在激酶结构域内有49%氨基酸序列的同源性,ALK是NSCLC治疗的重要靶点。劳拉替尼是ALK和ROS1新型可逆性三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)竞争性抑制药,通过扰乱ALK和ROS1介导的信号通路,抑制ALK 和ROS1在NSCLC细胞的过度表达,达到抑制NSCLC增长的作用。

二、药效学

(1)体内外抗非小细胞肺癌的活性

劳拉替尼对野生型ALK抑制常数(Ki)为<0.07 nmol·L-1,活性高于克唑替尼、塞瑞替尼和盐酸阿来替尼;对克唑替尼耐药的ALK的突变体,包括有高度耐药性的ALK抑制药G1202R,仍有很强的抑制活性,Ki为<0.9~1.0 nmol·L-1。在转化为过度表达耐克唑替尼的ALK突变体G1269A和L1196M的肺癌细胞系及从患者携带耐克唑替尼、塞瑞替尼或盐酸阿来替尼突变体分离的细胞系中,劳拉替尼的抑制作用均优于克唑替尼。对于小鼠异体移植ALK融合激酶驱使生成的皮下肿瘤,劳拉替尼在优于克唑替尼抑制肿瘤增长作用的剂量范围内,其抗肿瘤活性与剂量呈正相关。在NSCLC脑转移模型中,劳拉替尼能诱导颅内EML4-ALK肿瘤的过度表达,与克唑替尼和盐酸阿来替尼比较,延长小鼠的存活期。劳拉替尼能越过血脑屏障,在脑转移模型中能增强其抗肿瘤活性。劳拉替尼对重组ROS1激酶的Ki<0.025 nmol·L-1,抑制活性高于克唑替尼、塞瑞替尼和盐酸阿来替尼;在体外,劳拉替尼对细胞表达ROS1融合变体及难治性突变体,如门卫基因突变体(gatekeeper mutation),如对ROS1G2032R和ROS1G2026M突变体有很强的抑制作用。在体内,劳拉替尼对小鼠皮下异种移植模型表达FIG-ROS1(S), CD74-ROS1及克唑替尼耐药CD74-ROS1G2032R突变体的抑制活性明显高于其他ALK抑制药,P≤0.025。在体内,劳拉替尼对FIG-ROS1驱使形成的恶性胶质瘤有抗肿瘤活性。在体内外劳拉替尼对克唑替尼耐药的ALK驱使生成的神经母细胞瘤均有很强的抑制作用。

(2)药物接触量与患者反应的关联 根据编号B7461001试验所得的数据,服用推荐剂量劳拉替尼,达到稳态时,观察到发生与接触药物相关的3或4级高胆固醇血症和任何3或4级不良反应;随着劳拉替尼接触量的增加,不良反应可能相应增大[3]。

(3)心脏电生理学 编号为B7461001试验研究,295例患者每天口服劳拉替尼推荐剂量100 mg,经心电图测量PR间期变化,从基线增加至最大均值为16.4 ms,两侧90%置信区间上限CI=19.4 ms,其中,284例患者,基线的PR间期<200 ms,开始服劳拉替尼治疗时,有41例(14%)患者,PR间期延长≥200 ms,PR间期延长与血浆药物浓度呈相关。275例患者接受推荐剂量活性评估,有3例患者(1%)出现房室传导阻滞。


药动学

在口服劳拉替尼10~200 mg,每天一次,相当于0.1~2.0的倍临床推荐剂量,达到最大血浆药物浓度(Cmax)与剂量呈正相关,AUC与剂量的增加略低于正相关。癌症患者口服劳拉替尼推荐剂量,Cmax与变异系数(coefficient of variation,CV)为577 ng·mL-1 (42%),AUC0-24h与CV为5650 ng·h·mL-1 (39%)。稳态时比单次口服的清除率增加,提示有自身诱导作用。

一、吸收

单次口服劳拉替尼100 mg,达到Cmax的中位时间(tmax)为1.2 h,范围0.5~4 h,qd,口服劳拉替尼100 mg,0.5~23 h后达到稳态。劳拉替尼口服吸收迅速,与静脉给药比较,口服绝对生物利用度均值为81%,90%CI=(75.7,86.2)%。进食高脂高热餐服药,[约4180焦(J),1.0 J=0.24卡cal],627 J来自蛋白质,1025 J来自碳水化合物和(2090~2508)J来自脂肪,对劳拉替尼的药动学无临床意义的影响。qd,口服劳拉替尼100 mg,体内药物接触量超过抑制野生型的ALK及包括G1202R在内的ALK突变体所预期的抑制浓度。

二、分布

在体外,血浆药物浓度为2.4 μmol·L-1 ,劳拉替尼与血浆蛋白的结合率为66%,血与血浆的比值为0.99,脑脊液与血浆的比值为0.75。单次静脉给药后,稳态的分布容积(Vss)均值与变异系数(coefficient of Variance,CV)为305 L (28%)。

三、消除

单次口服劳拉替尼100 mg,其血浆半衰期均值与CV为24 h(40%),单次口服劳拉替尼100 mg,其口服清除率(CL/F)与CV为11 L·h-1 (35%),稳态的清楚率均值与CV为18 L·h-1 (39%),提示劳拉替尼有自体诱导作用。

四、代谢

在体外,劳拉替尼主要被CYP3A4 和 UGT1A4酶代谢,CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5和UGT1A3酶的代谢量较少。在血浆中,存在有劳拉替尼的酰胺基和芳香醚键氧化断裂的苯甲酸代谢物(M8),根据人体14C质量平衡研究,估算循环中有21%放射性氧化代谢物M8,而M8无药理活性。

五、排泄

单次口服带放射性的劳拉替尼100 mg,从尿中回收48%放射性物质,内有<1%为原形药,而从粪便回收41%放射性物质,约有9%为原形药。

六、特殊人群药动学

患者年龄19~85岁、性别、体质量、轻度至中度肾损伤[CLcr=30~89 mL· (min)-1]及轻度肝损伤[总胆红素≤正常值上限(upper limits of normal ,ULN)],AST > ULN或总胆红素>1.5倍ULN,AST为任意值)或代谢酶为CYP3A5及CYP2C19表型等对于劳拉替尼的药动学都无任何临床意义的影响。

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