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意美(默沙东MSD公司 3粒/盒)

浏览次数:910 分类:药品库

意美(阿瑞匹坦)是一种神经激肽-1 (NK-1)受体拮抗剂,属抗癌化疗呕吐治疗药物,由德国默克制药研发成功,2003年3月美国食品与药品管理局批准用于治疗化疗呕吐。阿瑞匹坦(aprepitant),能选择性阻止中枢神经系统内P物质与NK-1受体的结合而起到止呕作用,用于中、高度致吐化疗药引起的恶心、呕吐。


默沙东MSD公司生产的意美图册


生产企业:美国Merck Sharp & Dohme Ltd.

规格:3粒/盒;

商标:EMEND

通用名(中文商标)Aprepitant (意美® EMEND)

英文名称:Aprepitant Capsules

有效期:24个月

贮藏:30℃以下原包装保存。


主要成分:阿瑞匹坦

化学名称:5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二 (三氟甲基) 苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。

分子式:C23H21F7N4O3

分子量: 534.43


适应症

阿瑞匹坦胶囊与其它止吐药物联合给药,适用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。(参见“用法用量”)


用法用量

阿瑞匹坦的剂型为口服胶囊。

在阿瑞匹坦胶囊与一种糖皮质激素和一种5-HT3拮抗剂联合治疗方案中,阿瑞匹坦给药3天。在开始治疗前需仔细阅读5-HT3拮抗剂的说明书。阿瑞匹坦的推荐剂量是在化疗前1小时口服125mg(第1天),在第2和第3天早晨每天一次口服80mg。

在一项在中国开展的临床研究中,使用了以下治疗方案预防高度致吐性抗肿瘤化疗导致的恶心和呕吐:

一般信息

关于阿瑞匹坦与糖皮质激素联合应用时的其它信息参见“药物相互作用”。

联合使用的止吐剂可参见其说明书。

阿瑞匹坦可以与食物同时服用,也可以不与食物同时服用。

不同年龄、性别、种族及身体质量指数(BMI)的患者不需要调整药物的剂量。

重度肾功能不全的患者(肌酐清除率<30ml/min)和进行血液透析的终末期肾病患者均不需要调整阿瑞匹坦的给药剂量。

轻、中度肝功能不全(Child-Pugh分级评分5-9分)的患者不需要调整阿瑞匹坦的给药剂量。目前尚没有重度肝功能不全(Child-Pugh分级评分>9分)的患者使用阿瑞匹坦的临床研究资料。


药物过量

尚未获得阿瑞匹坦过量用药的特定信息。健康受试者单次口服最大剂量为600 mg的阿瑞匹坦通常具有良好的耐受性。在参加非CINV 研究的患者中,阿瑞匹坦375 mg,每日一次,最长为期42天基本上具有良好的耐受性。在33名癌症患者中,在第1天单次口服375 mg阿瑞匹坦和在第2至5天口服250 mg,每日一次,基本上具有良好的耐受性。

1名接受1440 mg阿瑞匹坦治疗的患者出现了困倦和头痛的症状。

如果发生过量用药,必须停止阿瑞匹坦治疗,并采取一般支持性治疗和监测。由于阿瑞匹坦具有止吐活性,因此采用药物诱导呕吐的措施对阿瑞匹坦可能无效。

阿瑞匹坦无法通过血液透析清除。


药物禁忌

禁用于对阿瑞匹坦中任何成份过敏者。

阿瑞匹坦不应与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙比利同时使用。阿瑞匹坦可对细胞色素P450的同功酶3A4(CYP3A4)产生剂量依赖性抑制,而使这些药物的血药浓度升高,从而有可能引起严重的或危及生命的不良反应(见“药物相互作用”)。


注意事项

阿瑞匹坦是一种剂量依赖性 CYP3A4抑制剂,在主要通过CYP3A4代谢的药物的患者中联用时必须慎用;某些化疗药物是通过CYP3A4代谢的(参见药物相互作用)。阿瑞匹坦125 mg/80 mg疗法对CYP3A4的中度抑制作用可使这些同时服用药物的血药浓度升高(参见“药物相互作用”)。

阿瑞匹坦与华法林同时使用时,可导致凝血酶原时间的国际标准化比率(INR)明显降低。需要长期服用华法林治疗的患者,在每个化疗周期开始使用阿瑞匹坦的3天给药方案后的两周时间内,特别是在第7-10天,应该密切监测INR(见“药物相互作用”)。

在阿瑞匹坦服药期间和服药后28天内,可使性激素避孕药的疗效减低。因此,在使用阿瑞匹坦治疗期间和在阿瑞匹坦最后一次给药后的1个月内,应该选择其他避孕措施或使用补救方法进行避孕(见“药物相互作用”)。


不良反应

常见不良反应有厌食、虚弱、疲劳、便秘、腹泻和恶心呕吐等,发生率在10%一18%之间。其中,打隔、虚弱、疲劳的发生率阿瑞匹坦组比对照组高。


特殊人群用药

一、孕妇及哺乳期妇女用药

尚未在孕妇中进行充分和对照良好的研究。只有当对母亲和胎儿的潜在收益超过潜在风险时,才可在妊娠期间使用阿瑞匹坦。

阿瑞匹坦可以分泌到大鼠的乳汁中。尚不清楚阿瑞匹坦是否可以分泌到人的乳汁中。由于许多药物可分泌到人乳汁中,并且阿瑞匹坦对接受哺乳的婴儿可能产生的不良反应,因此,必须根据药物对母亲的重要性决定是否停止哺乳或停止药物治疗。

二、老年用药

在临床研究中,老年人(年龄≥65岁)使用阿瑞匹坦的安全性和有效性与较年轻患者(<65岁)相当。因此,老年患者使用阿瑞匹坦无需调整剂量。

三、儿童用药

在儿童中使用阿瑞匹坦的安全性和有效性尚未确定。


药物相互作用

阿瑞匹坦是CYP3A4的底物、较轻至中度(剂量依赖性)抑制剂和诱导剂。阿瑞匹坦也是CYP2C9诱导剂。

药物相互作用数据均来自国外研究。在一项国内临床研究中观察到中国患者的阿瑞匹坦暴露水平较高。必须慎重监测临床相关的药物相互作用。

 

阿瑞匹坦对其它药物的药代动力学的影响

作为CYP3A4的中度(125 mg/80 mg)抑制剂,阿瑞匹坦可增加通过CYP3A4代谢的口服药物的血浆浓度。阿瑞匹坦(125 mg/80 mg)也可增加通过CYP3A4代谢的静脉用药物的血浆浓度,但相对口服药物程度较小。

阿瑞匹坦不得与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、或西沙必利联合使用。阿瑞匹坦对CYP3A4的剂量依赖性抑制作用可导致这些药物的血浆浓度升高,可能导致严重的或危及生命的反应(参见“禁忌”)。

研究表明,阿瑞匹坦可诱导通过CYP2C9代谢的S(-)华法林和甲苯磺丁脲的代谢。阿瑞匹坦与这些药物和其它已知的通过CYP2C9代谢的药物如苯妥英联合使用时,可导致这些药物的血药浓度降低。

阿瑞匹坦与P-糖蛋白转运蛋白的底物类药物之间没有相互作用,原因是在临床药物相互作用研究中,阿瑞匹坦与地高辛之间未显示有相互作用。

5-HT3 拮抗剂:在临床药物相互作用研究中,阿瑞匹坦对昂丹司琼、格拉司琼或羟基多拉司琼(多拉司琼的活性代谢产物)的药代动力学的影响没有临床意义。

糖皮质激素:

地塞米松:阿瑞匹坦125 mg与第1天口服地塞米松20 mg联合治疗以及阿瑞匹坦每日80 mg与第2至第5天口服地塞米松8 mg联合治疗,可导致CYP3A4底物地塞米松在第1天和第5天的AUC增加2.2倍。因此,如果与阿瑞匹坦(125 mg/80 mg疗法)联合使用,地塞米松的常规口服剂量应减少约50%,使地塞米松的暴露水平与未使用阿瑞匹坦时的暴露水平相似。在关于阿瑞匹坦预防化疗诱导的恶心和呕吐的临床研究中,地塞米松的每日剂量大约减少50%(参见”用法用量“)。

甲基泼尼松龙: 第1天口服阿瑞匹坦125 mg,第2至第3天口服每日80 mg,可使CYP3A4底物甲基泼尼松龙在第1天和第3天的AUC分别增加1.3倍和2.5倍,其中甲基泼尼松龙的给药方案为第1天给予125 mg,静脉输注,第2天和第3天口服40 mg。因此,与阿瑞匹坦(125 mg/80 mg疗法)联合使用时,甲基泼尼松龙的常规静脉输注剂量必须减少约25%,而口服甲基泼尼松龙的常规剂量应减少约50%,使甲基泼尼松龙的暴露水平与未使用阿瑞匹坦时的暴露水平相似。

化疗药物:已知的通过CYP3A4代谢的化疗药物包括多烯紫杉醇、紫杉醇、依托泊苷、伊立替康、异环磷酰胺、环磷酰胺,伊马替尼、长春瑞滨、长春碱以及长春新碱。在临床研究中,EMEND(125mg/80mg方案)通常与依托泊苷,长春瑞滨,多烯紫杉醇,异环磷酰胺,环磷酰胺,伊立替康以及紫杉醇合用。在研究中没有对可能产生药物相互作用的药物剂量进行调整。没有足够的关于EMEND与其他通过CYP3A4代谢的化疗药物的相互作用的数据。建议对于使用上述药物或其它主要通过CYP3A4代谢的化疗药的病人须谨慎并注意进行监测。在上市后安全性事件中有报道阿瑞匹坦和异环磷酰胺合用时,出现了神经毒性,这是异环磷酰胺潜在的一种不良反应。(详见“注意事项”)。

在国内临床研究中,接受CYP3A4底物长春花碱和长春新碱的患者数量少,故与这些药物相互作用信息有限。鉴于国内临床研究观察到中国患者的阿瑞匹坦暴露水平较高,必须特别注意监测接受长春花碱和长春新碱或其它通过CYP3A4代谢的化疗药物的患者安全。

多西他赛: 在一项单独的药代动力学研究中,阿瑞匹坦(125 mg/80 mg疗法)未对多西他赛的药代动力学产生影响。

长春瑞滨:在一项单独的药代动力学研究中,阿瑞匹坦(125 mg/80 mg疗法)未对长春瑞滨的药代动力学产生影响。

华法林:在稳定接受长期华法林治疗的健康受试者中,在第1天单次口服阿瑞匹坦125 mg,在第2天和第3天口服每日80 mg。尽管阿瑞匹坦对第3天测定的R(+)或S(-)华法林的血浆AUC没有影响,但在阿瑞匹坦治疗结束后5天内,S(-)华法林(CYP2C9底物)的谷浓度下降34%,而凝血酶原时间(报告为国际标准化比值或INR)缩短14%。因此,在接受长期华法林治疗的患者中,在每个化疗周期的为期3天的阿瑞匹坦治疗后,必须在2周时间内对凝血酶原时间(INR)进行密切监测,尤其是7至10天内。

甲苯磺丁脲:第1天口服阿瑞匹坦 125 mg ,第2天和第3天口服每日 80 mg,而在为期3天的阿瑞匹坦治疗前和第4、8和15天单次口服甲苯磺丁脲500 mg后,甲苯磺丁脲(CYP2C9底物)在第4天、第8天和第15天的AUC分别降低23%、28%和15%。

口服避孕药:联合使用阿瑞匹坦100 mg胶囊,每日一次,为期14天与含35 ug炔雌醇和1 mg炔诺酮的口服避孕药可使炔雌醇的AUC降低43%,炔诺酮的AUC降低8%。

在另一项研究中,在第1至21天口服含炔雌醇和炔诺酮的口服避孕药,每日一次,在第8天口服阿瑞匹坦 125 mg,第9天和第10天口服阿瑞匹坦每日80 mg,在第8天给予昂丹司琼 32 mg静脉输注并单次口服地塞米松12 mg,第9、10和11天口服地塞米松每日8 mg。在这项研究中,炔雌醇在第10天的AUC下降19%,而在第9至21天,炔雌醇的谷浓度下降64%。尽管阿瑞匹坦对于第10天的炔诺酮AUC没有影响,但在第9至21天,炔诺酮的谷浓度下降60%。

在阿瑞匹坦治疗期间和治疗后28天内,激素类避孕药的有效性下降。在阿瑞匹坦治疗期间和最后一次阿瑞匹坦治疗后1个月内,应使用备选或备份避孕方法。

咪达唑仑:在第1天口服阿瑞匹坦125 mg,第2至5天口服每日 80 mg,并在第1天和第5天单次口服咪达唑仑 2 mg后,阿瑞匹坦可使敏感的CYP3A4底物咪达唑仑在第1天和第5天的AUC分别增加2.3倍和3.3倍。联合使用阿瑞匹坦(125 mg/80 mg)与这些药物时,必须考虑到咪达唑仑或其它通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物(阿普唑仑、三唑仑)的血药浓度升高的潜在影响。

在另一项关于咪达唑仑,静脉输注的研究中,在第1天口服阿瑞匹坦125 mg,第2天和第3天口服阿瑞匹坦每日80 mg,在为期3天的阿瑞匹坦治疗前以及阿瑞匹坦治疗第4、8和15天给予咪达唑仑 2 mg,静脉输注。与第1至3天的阿瑞匹坦治疗期相比,阿瑞匹坦可使咪达唑仑在第4天的AUC升高25%,而使咪达唑仑在第8天的AUC下降19%。这些效应不存在重要的临床意义。咪达唑仑在第15天的AUC与基线期的观察结果相似。

还完成了一项关于静脉给药的咪达唑仑和阿瑞匹坦的研究。在单次口服阿瑞匹坦 125 mg后1小时给予咪达唑仑 2 mg,静脉输注。咪达唑仑的血浆AUC增加1.5倍。这一效应无重要的临床意义。

其它药物对阿瑞匹坦的药代动力学的影响

阿瑞匹坦是CYP3A4的底物;因此,联合使用阿瑞匹坦与可抑制CYP3A4活性的药物可导致阿瑞匹坦的血药浓度升高。因此,在联合使用阿瑞匹坦与强效CYP3A4 抑制剂(例如酮康唑)时,必须慎重;但联合使用阿瑞匹坦和中度 CYP3A4 抑制剂(例如地尔硫卓)不会导致阿瑞匹坦的血浆浓度发生有临床意义的变化。

阿瑞匹坦是CYP3A4的底物;因此,联合使用阿瑞匹坦与可强效诱导CYP3A4活性的药物(例如利福平)可导致阿瑞匹坦的血浆浓度下降,可能导致阿瑞匹坦的疗效减退。

酮康唑:在为期10天的强效CYP3A4 抑制剂酮康唑,每日400 mg治疗的第5天单次口服125 mg 阿瑞匹坦时,阿瑞匹坦的AUC大约增加5倍,而阿瑞匹坦的平均终末半衰期大约延长3倍。联合使用阿瑞匹坦和强效CYP3A4 抑制剂时必须慎重。

利福平:在为期14天的强效CYP3A4诱导剂利福平,每日600 mg治疗的第9天单次口服375 mg 阿瑞匹坦时,阿瑞匹坦的AUC大约下降11倍,而平均终末半衰期大约缩短3倍。联合使用阿瑞匹坦与可诱导CYP3A4活性的药物可导致阿瑞匹坦的血药浓度下降和疗效减退。

其它相互作用

地尔硫卓:在轻度至中度高血压患者中,口服与230 mg胶囊制剂相似的阿瑞匹坦片剂,每日一次与地尔硫卓 120 mg,每日三次,为期5天可导致阿瑞匹坦的AUC增加2倍,而地尔硫卓的AUC增加1.7倍。除了地尔硫卓单独导致的变化外,这些药代动力学效应未导致心电图、心率或血压出现有临床意义的变化。

帕罗西汀:联合使用与85 mg或170 mg胶囊相似的阿瑞匹坦片剂-每日一次,与帕罗西汀 20 mg每日一次,可导致阿瑞匹坦和帕罗西汀的AUC大约下降25%,且Cmax大约下降20%。


临床试验

高度致吐性化疗(HEC)

国内临床研究

在中国开展的一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中心、Ⅲ期临床研究中,在接受化疗(包括顺铂≥70 mg/m2)的412例中国患者中对阿瑞匹坦治疗方案与标准治疗方案用于预防化疗引起的呕吐(CINV)的作用进行了比较。阿瑞匹坦治疗方案包括:第1天阿瑞匹坦服用剂量为125 mg,第2-3天剂量为80 mg/天,与格拉司琼(3 mg 静脉输注,第1天)和地塞米松(第1天6 mg,第2-4天3.75 mg)进行联合治疗。标准治疗方案包括安慰剂与格拉司琼(第1天3 mg 静脉输注)和地塞米松(第1天10.5 mg,第2-4天7.5 mg)进行的联合治疗。

在第1周期中,对急性期(顺铂治疗后0-24小时)、延迟期(顺铂治疗后25-120小时)和总观察期(顺铂治疗后0-120小时)阿瑞匹坦的止吐活性进行了评价。主要疗效评价是基于总观察期中报告为完全缓解(没有出现呕吐和没有使用补救治疗)的患者比例。次要疗效评价是基于报告如下情况的患者比例:在急性期和延迟期中报告为完全缓解,在总观察期、急性期和延迟期中没有出现呕吐,以及在总观察期中没有对日常生活和首次呕吐发作的时间造成影响。探索性评价是基于报告如下情况的患者比例:在急性期、延迟期和总观察期中报告为完全控制和总体控制,在总观察期中未出现任何显著恶心和未出现恶心(具体见表1)。

阿瑞匹坦治疗方案在总观察期和延迟期中的完全缓解(主要终点)和未出现呕吐(次要终点)均显示优效性。另外,对于首次出现呕吐时间这一次要终点,阿瑞匹坦治疗方案相对于标准治疗方案对患者具有更佳的治疗受益。此外,对于一些探索性终点,例如总观察期和延迟期中的完全控制、总体控制、未出现显著恶心和未出现恶心,阿瑞匹坦治疗方案的治疗受益在数值上优于标准治疗方案。

根据性别进行的亚组分析显示,女性患者在总观察期中达到完全缓解的比例(阿瑞匹坦治疗方案的64.7%相对于标准治疗方案的32.9%)高于男性患者(阿瑞匹坦治疗方案的72.1%相对于标准治疗方案的70.1%)。阿瑞匹坦治疗方案的治疗受益始终更佳。


药理作用

阿瑞匹坦是人P物质神经激肽 1(NK1)受体的选择性高亲合力拮抗剂。对其他现有治疗化疗引起恶心呕吐(CINV)和术后恶心呕吐(PONV)的药物的作用靶点5-羟色胺受体3(5-HT3)、多巴胺受体和糖皮质激素受体的亲和力低或无亲和力。

临床前研究显示,NK1受体拮抗剂可抑制细胞毒化疗药物如顺铂,引起的呕吐。阿瑞匹坦的临床前和人体正电子发射断面成像(PET)研究显示,阿瑞匹坦可透过血脑屏障,占领脑内NK1 受体。阿瑞匹坦可抑制顺铂引起的急性期和延迟期呕吐,并增强5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼和糖皮质激素地塞米松对顺铂引起的呕吐的止吐活性。


药物动力学

一、吸收

阿瑞匹坦的平均绝对口服生物利用度约为60%至65%,阿瑞匹坦在大约4小时(Tmax)可达到平均峰血浆浓度(Cmax)。与标准早餐同服阿瑞匹坦胶囊,对于阿瑞匹坦的生物利用度不存在有临床意义的影响。

在临床剂量范围内,阿瑞匹坦的药代动力学为非线性。在健康年轻成人中,在餐后单次口服80 mg至125 mg剂量后,AUC0-∞ 的增加程度比剂量的增加程度大26%。

在第1天单次口服125 mg 阿瑞匹坦,第2天和第3天口服80 mg,每日一次后,第1天和第3天的AUC0-24hr分别约为19.5 μg•hr/mL和20.1 μg•hr/mL。第1天和第3天的Cmax分别为1.5 μg/mL和1.4 mcg/mL,并在大约4小时(Tmax)内达到。

健康中国青年受试者接受阿瑞匹坦125 mg单次口服剂量(第1天)或者阿瑞匹坦3天治疗方案(包括第1天125 mg单次口服以及第2-3天80 mg单次口服),阿瑞匹坦的中位Tmax约为用药后5小时,第1天和第3天时AUC0-24hr分别约为48 μg•hr/mL和67.1 μg•hr/mL。第1天和第3天时,约4小时(Tmax)达到的Cmax值,分别为3.3 μg/mL和4.3 μg/mL。

二、分布

阿瑞匹坦与血浆蛋白的结合率大于95%。在人体中,稳态表观分布容积(Vdss)的几何平均值约为66 L。

阿瑞匹坦可穿透大鼠胎盘,并可穿透大鼠和雪貂的血脑屏障。在人体中进行的PET 研究提示,阿瑞匹坦可穿透血脑屏障(参见“药理毒理”,药理作用)。

三、代谢

阿瑞匹坦可进行广泛的代谢。在健康年轻成人中,单次口服300 mg [14C]-阿瑞匹坦后72小时内,阿瑞匹坦大约占血浆放射性标记物的24%,表明血浆中存在大量代谢产物。在人类血浆中发现了7种阿瑞匹坦代谢产物,它们仅有微弱的活性。阿瑞匹坦的代谢作用主要通过吗啉环和侧链上的氧化作用发生。使用人类肝脏微粒体的体外研究提示,阿瑞匹坦主要通过CYP3A4代谢,少数通过CYP1A2和CYP2C19代谢,而CYP2D6、CYP2C9或CYP2E1对其无代谢作用。

四、清除

阿瑞匹坦主要通过代谢进行清除;阿瑞匹坦无法通过肾脏排泄。在健康受试者中单次口服300 mg [14C]-阿瑞匹坦后,尿液和粪便中分别回收5%和86%的放射性标记物。

阿瑞匹坦的表观血浆清除率约为60至84 mL/min。表观终末半衰期约为9至13小时。


药理毒理

遗传毒性:阿瑞匹坦Ames试验、人类淋巴母细胞(TK6)基因突变试验、大鼠肝细胞DNA断裂试验、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性:阿瑞匹坦最大可行剂量1000 mg/kg、每日给药两次,对雌雄大鼠生育力或生殖行为未见影响,雄性大鼠该剂量下的暴露量低于人推荐剂量下的暴露量,雌性大鼠的暴露量相当于人的1.6倍。

妊娠大鼠和兔经口给予阿瑞匹坦,剂量分别高达1000 mg/kg、每日两次和每日25 mg/kg(暴露量分别相当于人推荐剂量时暴露量的1.6倍和1.4倍),未见对胎仔的损伤;在这些剂量下,阿瑞匹坦可转运到大鼠和兔胎盘中。在大鼠和兔中,胎仔血浆中的阿瑞匹坦浓度约为母体血浆阿瑞匹坦浓度的27%和 56%。

哺乳期大鼠给予阿瑞匹坦1000 mg/kg、每日两次,乳汁中可观察到较高浓度的阿瑞匹坦。在这个剂量下,乳汁药物平均浓度为血浆药物平均浓度的90%。

致癌性:在SD大鼠和CD-1小鼠中进行了为期2年的致癌性试验。大鼠给药剂量为0.05-1000mg/kg、每日2次,最高剂量下的暴露量约为人推荐剂量125mg/天时暴露量的0.7-1.6倍。雄性大鼠在5-1000mg/kg、每日2次剂量下甲状腺滤泡细胞腺瘤和甲状腺滤泡细胞癌发生率增加。雌性大鼠在5-1000mg/kg、每日2次剂量下肝细胞腺瘤、125-1000mg/kg、每日2次剂量下肝细胞癌与甲状腺滤泡细胞腺瘤发生率增加。

小鼠给药剂量为2.5-2000mg/kg/天,最高剂量下的暴露量约为人推荐剂量时暴露量的2.8-3.6倍。雄性小鼠在剂量为125-500mg/kg可见皮肤纤维肉瘤。

标签:药品库

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