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印度必妥维(比克恩丙诺片)中文说明书完整版

浏览次数:3295 分类:其它科

必妥维(比克恩丙诺片)是基于整合酶链转移抑制剂的最小的三联复方单片抗艾滋病制剂,其是由克替拉韦钠、恩曲他滨及富马酸丙酚替诺福韦三种成份复合而成,印度必妥维是印度HETERO HEALTHCARE LIMITED公司生产的仿制药,一盒30片,一个月服用量。本文为药代购编辑翻译美国FDA公布的必妥维(Biktarvy)说明书。


印度HETERO HEALTHCARE LIMITED公司生产的必妥维(TAFFIC)图集


 

生产企业:印度HETERO HEALTHCARE LIMITED公司

规格:30片/盒

商标:TAFFIC

中文名:克替拉韦钠(50mg)+恩曲他滨(200mg)+富马酸丙酚替诺福韦(25mg)

英文名称:Bictegravir Sodium (50mg) + Emtricitabine(200mg) + Tenofovir Alafenamide Fumarate Tablets(25mg)

性状:片剂

贮藏:阴凉干燥处保存,30℃以下保存。


美国FDA公布的印度必妥维(比克恩丙诺片)黑框警告

一、治疗后乙型肝炎急性加重

二、已有报告指出,合并感染HIV-1和HBV并停用含恩曲他滨(FTC)和/或富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)的产品的患者出现了乙型肝炎严重急性加重,在停用比克恩丙诺片时也可能出现此情况。

三、对于停用比克恩丙诺片的HIV-1和HBV合并感染者,严密监测肝功能,包括至少持续数月的临床及实验室随访。如果条件适当,可能需要进行抗乙型肝炎病毒治疗。


适应证和用途

必妥维适用于作为完整方案治疗人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染的成人,且患者目前和既往无对整合酶抑制剂类药物、恩曲他滨或替诺福韦产生病毒耐药性的证据。


用法用量

必妥维(比克恩丙诺片)用法用量详细请阅读:《必妥维(比克恩丙诺片)的用法用量总结》


不良反应

必妥维(比克恩丙诺片)不良反应详细请阅读:《必妥维(比克恩丙诺片)不良反应/副作用有哪些?》


 注意事项及禁忌

必妥维(比克恩丙诺片)不良反应详细阅读:《服用必妥维(Biktarvy)的注意事项及特殊人群用药》


药物相互作用

必妥维药物相互作用资料仅在成人中进行了相互作用研究

比克恩丙诺片不应与用于HBV感染治疗的含丙酚替诺福韦、替诺福韦酯、拉米夫定或阿德福韦酯的药品伴随用药。

一、比克替拉韦

比克替拉韦是CYP3A和UGT1A1的底物。比克替拉韦与可强效诱导CYP3A和UGT1A1 的药品(如利福平或圣约翰草)合用可能会显著降低比克替拉韦的血浆浓度,从而导致比克恩 丙诺片失去疗效和产生耐药性,因此禁止合用(参见【禁忌】)。比克替拉韦与可同时强效抑制CYP3A和UGT1A1的药品(如阿扎那韦)合用可能会显著增加比克替拉韦的血浆浓度,因 此不建议合用。

比克替拉韦是P-gp和BCRP的底物。尚未确定此特点的临床相关性。因此,建议建议谨慎联用比克替拉韦与已知可抑制P-gp和/或BCRP的药品(例如大环内酯类、环孢霉素、维拉帕米、 决奈达隆、Glecaprevir/Pibrentasvir)(参见下表)。

在体外,比克替拉韦可抑制有机阳离子转运体2 (0CT2)及多药物和毒素排出转运蛋白1 (MATE1) 。比克恩丙诺片与0CT2和MATE1底物二甲双胍合用未导致二甲双呱暴露量出现具有临床意义的增加。比克恩丙诺片可与0CT2和MATE1的底物合用。

在体内,比克替拉韦不是CYP的抑制剂或诱导剂。

二、恩曲他滨

体外和临床药代动力学药物间相互作用研究显示,恩曲他滨与其他药品间出现CYP介导的 相互作用的可能性较低。恩曲他滨与由肾小管主动分泌进行清除的药品合用可能会增加恩曲他滨和/或合用的药品的浓度。降低肾功能的药品可能会升高恩曲他滨浓度。

三、丙酚替诺福韦

丙酚替诺福韦由P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)转运。比克恩丙诺片与对 P-gp和BCRP活性具有较强影响的药品合用可能会导致丙酚替诺福韦的吸收发生改变。预计可以诱导P-gp活性的药品(例如利福布汀、卡马西平、苯巴比妥)会降低丙酚替诺福韦的吸收, 从而导致丙酚替诺福韦的血浆浓度下降,这可能导致比克恩丙诺片丧失疗效和产生耐药性。比克恩丙诺片与其他可抑制P-gp和BCRP的药品合用可能会增加丙酚替诺福韦的吸收量和血浆浓度。

在体内,丙酚替诺福韦不是CYP3A的抑制剂或诱导剂。

四、其他相互作用

下表2中列出了比克恩丙诺片或其单一组分与合用的药品之间的相互作用(“↑”表示增加, “↓”表示降低,“ ”表示无变化;所有无作用界限范围均为70%-143%)。

(1)此研究使用比克替拉韦75mg单次给药开展。

(2)此研究使用比克替拉韦/恩曲他滨/丙酚替诺福韦75/200/25mg每日一次给药开展。

(3)额外使用伏西瑞韦lOOmg开展研究,以达到HCV感染患者中的预期伏西瑞韦暴露量。

(4)此研究使用恩曲他滨/丙酚替诺福韦200/25mg每日一次给药开展。

(5)每毫升最高含量抗酸剂中含80mg氢氧化铝、80mg氢氧化镁和8mg二甲基硅油。

(6)此研究使用艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦150/150/200/10mg每日一次给药开展。

基于使用比克恩丙诺片或比克恩丙诺片组分开展的药物相互作用研究,预计与下列药物不存在具有临床意义的药物相互作用:氨氯地平、阿托伐他汀、丁丙诺啡、屈螺酮、泛昔洛韦、法莫替丁、氟替卡松、纳洛酮、去甲丁丙诺啡、奥美拉唑或瑞舒伐他汀。


药物过量

如果发生药物过量,必须监测患者是否出现毒性迹象。比克恩丙诺 片药物过量的治疗需要采取一般支持性措施,包括监测生命体征以及观察患者的临床状态。

比克恩丙诺片药物过量无特定解毒剂。由于比克替拉韦与血浆蛋白高度结合,因此不太可 能通过血液透析或腹膜透析显著去除该药物。恩曲他滨可通过血液透析去除,在恩曲他滨给药 1.5小时内开始的3小时透析期间,可去除约30%的恩曲他滨剂量。替诺福韦可通过血液透析有效去除,提取系数约为54%。尚不清楚腹膜透析能否清除恩曲他滨或替诺福韦。


临床试验

比克恩丙诺片在未接受过治疗的HIV-1感染成人中的疗效和安全性基于两项随机、双盲、 活性对照研究 GS-US-380-1489 (n=629)和 GS-US-380-1490 (n=645)的 48 周数据确定。

比克恩丙诺片在病毒学特征达到抑制的HIV-1感染成人中的疗效和安全性基于一项随机、 双盲、活性对照研究GS-US-380-1844 (n=563)和一项随机、开放标签、活性对照研究 GS-US-380-1878 (n=577)的48周数据确定。在病毒学特征达到抑制的HIV-1感染女性中开展 了一项随机、开放标签、活性对照研究GS-US-380-1961 (n=470)。

一、未接受过治疗的HIV-l感染患者

在研究GS-US-380-1489中,按1:1的比例对患者进行随机分组,使之接受B/F/TAF(n=314) 或阿巴卡韦/多替拉韦/拉米夫定(600/50/300mg)(n=315)每日一次给药。在研究GS-US-380-1490 中,按1:1的比例对患者进行随机分组,使之接受B/F/TAF (n=320)或多替拉韦+恩曲他滨/丙酚替诺福韦(50+200/25mg)(n=325)每日一次给药。

研究 GS-US-380-1489 和 GS-US-380-1490 中,平均年龄为 35 岁(范围 18-77) , 89%为 男性,58%为白人,33%为黑人,3%为亚裔。24%的患者确定为西班牙裔/拉丁裔。三个治疗组之间不同亚型的发生率均相当,两个组均以亚型B为主;11%为非B亚型。平均基线血浆HIV-1 RNA为4.41og10拷贝/mL (范围:1.3-6.6)。平均基线CD4+细胞计数是460细胞/mm3(范围为 0-1636) , 11%的患者中CD4+细胞计数小于200细胞/mm3 。18%的患者中基线病毒载量大于 100,000拷贝/mL。在两项研究中,按照基线HIV-1RNA水平(小于或等于100,000拷贝/mL、 大于100,000拷贝/mL至小于或等于400,000拷贝/mL或大于400,000拷贝/mL)、CD4+细胞计数(小于50个细胞/uL、50-199个细胞/uL或大于或等于200个细胞/uL)和地区(美国或美国 以外地区)对患者进行了分层。

至第48周时研究GS-US-380-1489和研究GS-US-380-1490的治疗结果见表3 。

表3:未接受过治疗的患者中研究GS-US-380-1489和GS-US-380-1490第48周的病毒学结果汇总a

ABC=阿巴卡韦 DTG=多替拉韦 3TC=拉米夫定 F/TAF=恩曲他滨/丙酚替诺福韦

a 第48周窗口期是指第295天至第378天(含)。

b 研究 GS-US-380-1489 (n=314)和研究 GS-US-380-1490 (n=320)的汇总数据。

c 研究 GS-US-380-1489。

d 研究 GS-US-380-1490。

e 包括第48周窗口期≥50拷贝/mL的患者;由于缺乏或失去疗效而提前停药的患者;由于除

不良事件(AE)、死亡或者缺乏或失去疗效以外的其他原因而停药且停药时病毒值≥50拷 贝/mL的患者。

f 包括因在第1天至该时间窗口期之间任一时间点时发生导致指定窗口期无治疗期病毒学数据的AE或死亡而停止治疗的患者。

g 包括由于除AE、死亡或者缺乏或失去疗效以外的原因(如撤销同意、失访等)而停止治疗的患者。

h 第48周窗口期≥50拷贝/mL的患者,包括由于缺乏或失去疗效而提前停药的患者(n=0), 以及因除AE、死亡或者缺乏或失去疗效(B/F/TAFn=12;ABC/DTG/3TCn=2;DTG+F/TAF n=3)以外的其他原因而停药且停药时病毒值≥50拷贝/mL的患者。

第48周时B/F/TAF组在实现HIV-1 RNA<50拷贝/mL方面不劣于阿巴卡韦/多替拉韦/拉米夫定组和多替拉韦+恩曲他滨/丙酚替诺福韦组。按年龄、性别、种族、基线病毒载量、基线CD4+ 细胞计数和地区列出的各亚组间的治疗结果相似。

研究GS-US-380-1489和GS-US-380-1490中,第48周时,汇总B/F/TAF组、阿巴卡韦/ 多替拉韦/拉米夫定组和多替拉韦+恩曲他滨/丙酚替诺福韦组的CD4+细胞计数相对于基线的平均增幅分别为207、229和201细胞/mm3。

二、病毒学特征达到抑制的HIV-l感染患者

在研究GS-US-380-1844中,通过在感染HIV-1且病毒学特征达到抑制(HIV-1 RNA<50 拷贝/mL)的成人患者(n=563)中开展一项随机、双盲研究,对从多替拉韦+阿巴卡韦/拉米夫 定或阿巴卡韦/多替拉韦/拉米夫定治疗转为B/F/TAF治疗的有效性和安全性进行评估。进入研究 前,患者必须已在其基线治疗期间实现稳定抑制(HIV-lRNA<50拷贝/mL)达至少3个月。以 1:1的比例对患者进行随机分组,使之在基线时转为接受B/F/TAF治疗(N=282)或继续接受基线抗反转录病毒治疗方案(N=281)。患者平均年龄为45岁(范围为20至71岁),89%为男 性,73%为白人,22%为黑人。17%的患者确定为西班牙裔/拉丁裔。治疗组之间不同HIV-1亚 型的发生率均相当,两个组均以亚型B为主;5%为非B亚型。平均基线CD4+细胞计数为723个细胞/mm3(范围为124-2444)。

在研究GS-US-380-1878中,在一项针对病毒学特征达到抑制HIV-1感染成人(n=577)进 行的随机、开放标签研究中评估了从阿巴卡韦/拉米夫定或恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯(200/300mg)阿扎那韦或达芦那韦(经考比司他或利托那韦增强)转为B/F/TAF的疗效和安全性。患者在接受基线治疗方案时必须已实现至少6个月的稳定抑制,且先前不得接受过任何 INSTI治疗。以1:1的比例对患者进行随机分组,使之转为接受B/F/TAF治疗(N=290)或继续 接受基线抗反转录病毒治疗方案(N=287)。患者平均年龄为46岁(范围为20至79岁),83% 为男性,66%为白人,26%为黑人。19%的患者确定为西班牙裔/拉丁裔。平均基线CD4+细胞计数为663个细胞/mm3(范围为62-2582)。治疗组之间不同亚型的发生率均相当,两个组均以 亚型B为主;11%为非B亚型。按既往治疗方案对患者进行分层。筛选时,15%的患者正在接 受阿巴卡韦/拉米夫定+阿扎那韦或达芦那韦(经考比司他或利托那韦增强)治疗,85%的患者正在接受恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯+阿扎那韦或达芦那韦(经考比司他或利托那韦增强)治疗。

至第48周时研究GS-US-380-1844和研究GS-US-380-1878的治疗结果见表4。

表4:第48周时研究GS-US-380-1844和GS-US- 380-1878的病毒学结果

a 第48周窗口期是指第295天至第378天(含)。

b 包括第48周窗口期250拷贝/mL的患者;由于缺乏或失去疗效而提前停药的患者;由于除缺乏或失去疗效以外的其他原因而停药且停药时病毒值≥50拷贝/mL的患者。

c 包括由于除AE、死亡或者缺乏或失去疗效以外的原因(如撤销同意、失访等)而停止治疗的患者。

两项研究中B/F/TAF均不劣于对照治疗方案。在按年龄、性别、种族和地区列出的各亚组中,治疗组间的治疗结果相似。

GS-US-380-1844中,转为B/F/TAF治疗的患者和继续接受阿巴卡韦/多替拉韦/拉米夫定治 疗的患者在第48周时CD4+计数相对于基线的变化平均值分别为-31细胞/mm3和4细胞/mm3。 GS-US- 380-1878中,转为B/F/TAF治疗的患者和继续接受其基线治疗的患者在第48周时CD4+ 计数相对于基线的变化平均值分别为25细胞/3和0细胞/3mm。

GS-US-380-1961中,一项随机、开放性研究评价了病毒学达到抑制的H1V-1感染女性从艾 维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦(EVG/COBI/FTC/CAF)、艾维雷韦/考比司他/恩曲他 滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯(EVG/COBI/FTC/TDF)或阿扎那韦+利托那韦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯(ATV+RTV+FTC/TDF)转换为B/F/TAF的安全性和疗效。患者必须在其基线治疗方案中稳定达到抑制至少12周,并随机分配至B/F/TAF (n = 234),或维持原基线治疗方案(n = 236)。患者的平均年龄为40岁(范围为21-63),37%为黑人,28%为白人,22%为 亚洲人。16%的患者确定为西班牙裔/拉丁裔。平均基线CD4+细胞计数为725个细胞/mm3(范围 175-1703)。在第48周,与维持基线方案相比,转为B/F/TAF治疗方案非劣效;每组中1.7%的 患者出现≥50拷贝/mL,转为B/F/TAF后维持HIV-1 RNA <50拷贝/mL的患者比例为96%,而 维持基线治疗方案的患者中该比例为95%。不同治疗组之间的疗效在年龄,种族和地区的亚组间相似。第48周时CD4+计数与基线相比,在转换为B/F/TAF的患者中平均变量为29个细胞/mm3 在维持基线治疗方案的患者中平均变量为26个细胞/mm3。

三、HIV和HBV合并感染患者

接受B/F/TAF治疗的HIV和HBV合并感染患者人数有限。

研究GS-US-380-1490中,第48周时,7/8名经过随机分组接受B/F/TAF治疗的基线 HIV/HBV 合并感染患者 HBV 达到抑制(HBV DNA<29IU/mL)且 HIV-1 RNA<50 拷贝/mL。一 名患者缺失第48周的HBV DNA数据。

研究 GS-US-380-1878 中,第 48 周时,B/F/TAF 组中 100% (8/8)的基线 HIV/HBV 合并 感染患者维持HBV DNA<29 IU/mL (缺失=排除分析)且HIV RNA<50拷贝/mL。

研究GS-US-380-1961中,在第48周,B/F/TAF治疗组中100% (5/5)在基线时已发生 HIV/HBV共感染的患者可维持HBV DNA <29 IU/mL (缺失=排除分析)和HIV RNA <50 拷贝/mL。


药理毒理

一、药理作用

(1)作用机制

比克恩丙诺片(B/F/TAF)是抗反转录病毒药比克替拉韦(BIC)、恩曲他滨(FTC)和丙酚 替诺福韦(TAF)组成的固定剂量复方制剂。

比克替拉韦:比克替拉韦是一种整合酶链转移抑制剂(INSTI),可抑制HIV-1整合酶(一 种HIV-1病毒编码的酶,为病毒复制所需)的链转移活性。抑制整合酶可阻止线性DNA整合到宿主基因组DNA中,阻断HIV-1前病毒形成和病毒增殖。

恩曲他滨:恩曲他滨是一种合成的胞苷核苷类似物,由细胞酶磷酸化形成恩曲他滨5’-三磷 酸盐,恩曲他滨5’,-三磷酸盐通过与天然底物5’-三磷酸脱氧竞争整合到新生病毒DNA中终止 DNA链合成,从而抑制HIV-1反转录酶活性。恩曲他滨亍-三磷酸盐是哺乳动物DNA聚合酶a、β、E和线粒体DNA聚合酶Y的一种弱抑制剂。

丙酚替诺福韦:丙酚替诺福韦是替诺福韦(2’-脱氧腺苷单磷酸类似物)的亚磷酰胺前体药 物,血浆中暴露的丙酚替诺福韦可渗入细胞中,然后丙酚替诺福韦在细胞内经组织蛋白酶A水解转化为替诺福韦,随后替诺福韦经细胞激酶磷酸化为活性代谢产物二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦通过HIV反转录酶嵌入到病毒DNA中,导致DNA链终止。二磷酸替诺福韦是哺乳动 物DNA聚合酶(包括线粒体DNA聚合酶Y)的一种弱抑制剂,但在细胞培养中未见对线粒体的毒性证据。

(2)细胞培养物中的抗病毒活性

在细胞培养系统中,比克替拉韦、恩曲他滨和丙酚替诺福韦三方联合的抗病毒活性无拮抗作用。

比克替拉韦:在类淋巴母细胞细胞系、PBMC,原代单核/巨噬细胞、CD4+T淋巴细胞中评估了比克替拉韦对HIV-1实验室和临床分离株的抗病毒活性。在急性感染HIV-1IIIB的MT-4 细胞(人体类淋巴母细胞T细胞系)中,平均50%有效浓度(EC50)为2.4±0.4nM,血清蛋白校正后的EC95值为361nM(0.162 ug/ml)。

在活化的PBMC中,比克替拉韦对代表M、N和O群的HIV-1临床分离株(包括A、B、C、D、E、F和G亚型)有抗病毒活性,中位EC50 值为0.55 nM (范围为<0.55~l.71nM)=对单一HIV-2分离株的EC50值为1.1nM。

恩曲他滨:在T类淋巴母细胞系、MAGI-CCR5细胞系和PBMC中评估了恩曲他滨抗 HIV-1实验室和临床分离株的抗病毒活性,在急性感染HIV-1亚型A、B、C、D、E、F和G 的PBMC中,恩曲他滨的中位EC50值为9.5nM(范围为1至30nM),对HIV-2的相应值为7nM。

丙酚替诺福韦:在类淋巴母细胞细胞系、PBMC、原代单核细胞/巨噬细胞和CD4-T淋巴细胞中评估了丙酚替诺福韦对HIV-1亚型B实验室和临床分离株的抗病毒活性。丙酚替诺福韦的EC50值范围为2.0至14.7 nM=在细胞培养中,丙酚替诺福韦显示出对所有HIV-1群(M、 N、O群,包括亚型A、B、C、D、E、F和G)的抗病毒活性(EC50值范围为0.1至12 nM),以及对HIV-2的特定病毒株的抗病毒活性(EC50值范围为0.9至2.6 nM)。

(3)耐药性

在细胞培养物中

比克替拉韦:已在细胞培养物中选择出对比克替拉韦敏感性降低的HIV-1分离株。在采用 比克替拉韦进行的一项选择性试验中,HIV-1整合酶出现了表达M50I和R263K氨基酸置换 突变的病毒基因池,当通过位点定向诱变将M50I、R263K和M50I+R263K置换突变引入野生型病毒时,对比克替拉韦的敏感性分别降低1.3、2.2和2.9倍。在第二项选择性试验中,检 测到T66I和S153F突变,当存在T66L S153F和T66I+S153F突变时,对比克替拉韦的敏感性分别降低0.4、1.9和0.5倍。此外,在选择过程中还出现S24G和E157K突变。

恩曲他滨:在细胞培养物和接受恩曲他滨治疗的受试者中筛选出了对恩曲他滨敏感性降低 的HIV-1分离株。对恩曲他滨敏感性降低与HIV-1反转录酶中M184V或I突变有关。

丙酚替诺福韦:在细胞培养物中筛选出了对丙酚替诺福韦敏感性降低的HIV-1分离株。采 用丙酚替诺福韦选择出了表达HIV-1反转录酶K65R突变的HIV-1分离株,有时也有S68N或 L429I突变。此外,还在HIV-1反转录酶中观察到了K70E突变。

二、在临床试验中

在无反转录病毒治疗史的受试者中:对来自1489和1490临床试验中接受比克恩丙诺片48 周治疗并确认病毒学失败的受试者(在第48周或提前因病毒学失败而停用研究药物时,HIV-1 RNA>200拷贝/ml的受试者)中的治疗期HIV-1分离株以及配对基线分离株进行了耐药性基因型汇总分析,8例具有可评估的耐药性基因型数据的治疗失败的受试者中未出现特异性的氨基酸突变,无法确立与比克替拉韦耐药性基因型的相关性。在评估的8例治疗失败的受试者的分离株中,未检测到治疗期出现的NRTI耐药性相关的突变。耐药性表型分析显示,与野生型HIV-1相比,治疗失败分离株对比克替拉韦、恩曲他滨和TFV的敏感性出现成倍变化,低于生物或临床临界值。

在病毒学特征受抑制的受试者中:在2项采用病毒学特征受抑制的HIV-1感染受试者(n=572) 进行的转换试验(1844和1878)中,耐药性分析的人群中仅有1名病毒学反弹的受试者具有整合酶基因型和表型数据,2名病毒学反弹的受试者具有反转录酶整基因型和表型数据,无受试者在治疗期出现对比克替拉韦、恩曲他滨或丙酚替诺福韦耐药的基因型或表型。

(1)交叉耐药性

比克替拉韦:已观察到在INSTIs中的交叉耐药性。检测了比克替拉韦对64株表达IAS-USA 所列出的已知与INSTI耐药性相关突变的临床分离株(20株具有单一突变,44株具有2个或以上的突变)的敏感性。具有单一INSTI耐药突变(包括E92Q、T97A、Y143C/R、Q148R和N155H) 的分离株对比克替拉韦的敏感性降幅小于2倍。对比克替拉韦敏感性降幅大于2.5倍(高于比克 替拉韦生物临界值)的所有临床分离株(n=14)均含有G140A/C/S和Q148H/R/K突变,且大 多数(64.3%, 9/14)具有复杂的INSTI耐药性模式(含有L74M、T97A和E138A/K等其他INSTI 耐药性突变)。在所评估的含有G140A/C/S和Q148H/R/K突变而不存在其他INSTI耐药性突变的分离株中,38.5%(5/13)敏感性降幅大于2.5倍。此外,具有G118R(多替拉韦和艾维雷韦治疗期出现的突变)和GU8R+T97A的位点定向突变的病毒对比克替拉韦的敏感性分别降低3.4倍和2.8倍。

与野生性病毒相比,比克替拉韦对表达NNRTI,NRTI和PI耐药性相关突变的HIV-1变体具有相当的抗病毒活性(敏感性降幅小于2倍)。

(2)恩曲他滨:已经观察到在NRTIs中的交叉耐药性。存在HIV-1反转录酶M184V/I突变的恩曲他滨耐药病毒对拉米夫定存在交叉耐药性。阿巴卡韦、去轻肌昔和替诺福韦体内选择的含有K65RRT突变的HIV-1分离株对恩曲他滨的敏感性降低。

(3)丙酚替诺福韦:已经观察到在NRTIs中的交叉耐药性。替诺福韦耐药性突变K65R和K70E会导致对阿巴卡韦、去羟肌苷、拉米夫定、恩曲他滨和替诺福韦的敏感性降低。在细胞培养物中,含多种胸苷类似物突变(M41L、D67N、K70R、 L210W、T215F/Y、K219Q/E/N/R)的HIV-1或含T69S双插入突变或Q151M复杂突变(包括K65R)的多核苷耐药性HIV-1, 对丙酚替诺福韦的敏感性降低。

三、毒理研究

(1)比克替拉韦

在细菌回复突变试验(Ames试验)、小鼠淋巴瘤或大鼠微核试验中未发现比克替拉韦具有遗传毒性。

在暴露量(AUC)为比克恩丙诺片人体推荐日剂量的暴露量的29倍时,比克替拉韦对雄性 和雌性大鼠生育力、生殖能力和胚胎活力无影响。妊娠大鼠(5、30或300mg/kg/天)和妊娠兔(100、300或1000mg/kg/天)分别于妊娠第7~17天和妊娠第7~19天经口给予比克替拉韦,比克替拉韦暴露量高达比克恩丙诺片推荐剂量下人体比克替拉韦暴露量的约36倍(大鼠)和0.6 倍(兔)时,未见对胚胎-胎仔的不良影响。兔在母体毒性剂量下(1000mg/kg/天,约是推荐剂量下人体暴露量的1.4倍)可见自然流产、临床体征(粪便改变、身体消瘦和触摸冰凉)增加及体重降低。在围产期发育毒性试验中,妊娠大鼠于妊娠第6天至哺乳/产后第24天经口给予比克替拉韦(高达300mg/kg/天),母体和幼仔从出生前至哺乳期间每日暴露于比克替拉韦[暴露量 (AUC)约是人体暴露量的30和11倍],在子代中未见明显的不良反应。在围产期发育毒性试验中,在哺乳的大鼠幼仔中检测到比克替拉韦(产后第10天时),这可能是因为乳汁中存在比克替拉韦所致。

在6个月的rasH2转基因小鼠研究中,雄性和雌性小鼠给药剂量分别高达100和300 mg/kg/天(暴露量分别约是推荐人体剂量下人体暴露量的15和23倍),未见比克替拉韦的致癌性。在一项2年的大鼠试验中,大鼠经口给药剂量高达300mg/kg (暴露量约是比克恩丙诺片人体推荐暴露量的31倍),未见比克替拉韦的致癌性。

(2)恩曲他滨

在细菌回复突变试验(Ames试验)、小鼠淋巴瘤或小鼠微核试验中未发现恩曲他滨具有遗传毒性。

在暴露量(AUC)约为比克恩丙诺片人体推荐日剂量恩曲他滨暴露量的140倍时,对雄性大鼠生育力无影响;暴露量约为60倍时,对雄性和雌性小鼠的生育力无影响。小鼠从子代出生前(子宫中)至整个性成熟期每日暴露于恩曲他滨[每日暴露量(AUC)约是比克恩丙诺片人体推荐日剂量恩曲他滨的暴露量的60倍],子代的生育力正常。妊娠小鼠(250、500或1000mg/kg/ 天)和妊娠兔(100、300或1000mg/kg)于器官形成期(分别为妊娠第6~15天和妊娠第7~19 天)经口给予恩曲他滨,在小鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中(恩曲他滨暴露量分别约是推荐剂量下人体暴露量的60和108倍)未见明显的毒性反应。在恩曲他滨围产期发育毒性试验中, 小鼠给药剂量高达1000mg/kg/天,子代从出生前(子宫中)至性成熟期间每天暴露于恩曲他滨[每日暴露量(AUC)约是推荐日剂量下人体暴露量的60倍],未见药物直接相关的明显不良反应。

在恩曲他滨长期致癌性研究中,小鼠剂量高达750 mg/kg/天(比克恩丙诺片人体推荐剂量恩曲他滨系统暴露量的25倍)或大鼠剂量高达600 mg/kg/天(比克恩丙诺片人体推荐剂量系统暴露量的30倍)时,未发现肿瘤发生率出现给药相关的增加。

(3)丙酚替诺福韦

在细菌回复突变试验(Ames试验)、小鼠淋巴瘤或大鼠微核试验中未发现丙酚替诺福韦具有遗传毒性。

雄性大鼠从交配前28天至交配期期间、雌性大鼠从交配前14天至妊娠第7天分别给予丙酚替诺福韦(按照体表面积折算,约是比克恩丙诺片人体剂量丙酚替诺福韦的155倍),生育力、交配行为或早期胚胎发育无影响。妊娠大鼠(25、100或250mg/kg/天)和妊娠兔(10、30或 100mg/kg/天)于器官形成期(分为妊娠第6~17天和妊娠第7~20天)经口给予丙酚替诺福韦,丙酚替诺福韦暴露量约是比克恩丙诺片中恩曲他滨每日推荐剂量下人体暴露量的2倍(大鼠) 和78倍(兔)时,未见对胚胎-胎仔的不良影响。丙酚替诺福韦可迅速转化为替诺福韦,大鼠和兔中替诺福韦暴露量分别为推荐剂量下人体替诺福韦暴露量的55(大鼠)和86倍(兔)。因为丙酚替诺福韦在大鼠和小鼠体内迅速转化为替诺福韦,且大鼠和小鼠给予丙酚替诺福韦后的替诺福韦暴露量低于富马酸替诺福韦二吡呋酯给药后的暴露量,所以仅采用富马酸替诺福韦二 吡呋酯进行了围产期发育毒性试验,哺乳期间给药剂量髙达600mg/kg/天,妊娠第7天(哺乳期 第20天)时替诺福韦暴露量约是比克恩丙诺片推荐剂量下人体暴露量的12(19)倍,在子代中未见不良反应。在大鼠和猴中进行的研究证明替诺福韦可分泌到乳汁中。哺乳期大鼠经口给予富马酸替诺福韦二吡呋酯(高达600mg/kg/天),替诺福韦可分泌进入乳汁中,最髙约为高剂量组动物在哺乳期第11天时中位血浆浓度的24%。哺乳期猴单次皮下注射给予替诺福韦(30mg/kg),替诺福韦可分泌进入乳汁中,乳汁中替诺福韦浓度最高约是血浆浓度的4%,产生的暴露量(AUC)约是血浆中暴露量的20%。

因为丙酚替诺福韦在大鼠和小鼠体内迅速转化为替诺福韦,且大鼠和小鼠给予丙酚替诺福韦后的替诺福韦暴露量低于富马酸替诺福韦二吡呋酯给药后的暴露量,所以仅釆用富马酸替诺 福韦二吡呋酯进行了致癌性研究。在小鼠和大鼠中进行了富马酸替诺福韦二吡呋酯长期经口药致癌性研究,暴露量分别高达300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯推荐剂量下人体暴露量的10 倍(小鼠)和4倍(大鼠)。这些研究中的替诺福韦暴露量分别约是比克恩丙诺片日推荐剂量给药后人体中暴露量的151倍(小鼠)和51倍(大鼠)。在高剂量组的雌性小鼠中,替诺福韦暴露量约是在比克恩丙诺片推荐剂量人体暴露量的151倍时,肝腺瘤增加。大鼠致癌性研究 结果为阴性。

在接受丙酚替诺福韦给药的3个月和9个月的犬中观察到相似严重程度的极微至轻微的眼后葡萄膜单核细胞浸润,经过3个月恢复期后可见可逆性。犬中未见眼毒性时的系统暴露量约是比克恩丙诺片每日推荐剂量下人体暴露量的7倍(丙酚替诺福韦)和14倍(替诺福韦)。


药代动力学

一、吸收

比克替拉韦在口服后被吸收,在B/F/TAF给药后2.0-4.0小时达到血浆浓度峰值。相对于空腹状态,随中度脂肪餐(~600kcal, 27%的脂肪)或高脂肪餐(~800kcal, 50%的脂肪)进行B/F/TAF 给药时,导致比克替拉韦AUC升高(24%)。此中度变化未被视为具有临床意义,B/F/TAF可随食物给药,也可不随食物给药。

在HIV-1感染成人随食物或不随食物接受B/F/TAF口服给药后,比克替拉韦多次给药药代动力学参数平均值(CV%)为:Cmax=6.15mcg/mL(22.9%),AUCtau=102mcg•h/mL(26.9%), Ctrough=2.61mcg/mL (35.2%)。

口服给药后恩曲他滨被迅速且广泛地吸收,在B/F/TAF给药后1.5-2.0小时达到血浆浓度峰值。200mg硬胶囊的恩曲他滨绝对生物利用度平均值为93%。随食物给药时,恩曲他滨的系统暴露量未受到影响,B/F/TAF可随食物或不随食物给药。

在HIV-1感染成人随食物或不随食物接受B/F/TAF口服给药后,恩曲他滨多次给药药代动力学参数平均值(CV%)为:Cmax=2.13mcg/mL(34.7%),AUCtau=12.3mcg•h/mL(29.2%),Ctrough=0.096mcg/mL (37.4%)。

口服给药后丙酚替诺福韦被迅速且广泛地吸收,在B/F/TAF给药后0.5-2.0小时达到血浆浓度峰值。相对于空腹状态,随中度脂肪餐(~600kcal, 27%的脂肪)和高脂肪餐(~800kcal, 50% 的脂肪)进行丙酚替诺福韦给药时,分别导致AUClast阴升高48%和63%。这些中度变化未被视为具有临床意义,B/F/TAF可随食物或不随食物给药。

在HIV-1感染成人随食物或不随食物接受B/F/TAF口服给药后,丙酚替诺福韦多次给药药代动力学参数平均值(CV%)为:Cmax=0.121mcg/mL(15.4%),AUCtau=0.142mcg•h/mL(17.3% )。

二、分布

比克替拉韦与人血浆蛋白体外结合率>99%(游离分数~0.25%)。体外人血液与血浆比克替拉韦浓度比为0.64。

恩曲他滨与人血浆蛋白的体外结合率<4%,且在0.02至200mcg/mL药物浓度范围内,此结合率不受药物浓度影响。处于血浆浓度峰值时,血浆与血液药物浓度比的平均值约为1.0,精液与血浆药物浓度比的平均值约为4.0。

替诺福韦与人血浆蛋白的体外结合率低于0.7%,且在0.01-25mcg/mL的范围内与浓度无关。在临床研究期间采集的样品中,丙酚替诺福韦与人血浆蛋白的离体结合率约为80%。

三、生物转化

代谢是比克替拉韦在人体内的主要清除途径。体外表型分析研究显示,比克替拉韦主要通过CYP3A和UGT1A1进行代谢。[14C]-比克替拉韦单次口服给药后,~60%的剂量经粪便消除,包括无变化母体药物、去氟-羟基-比克替拉韦-半胱氨酸-结合物和其他次要氧化代谢产物。35%的剂量从尿液中回收,主要包括比克替拉韦葡糖苷酸和其他次要氧化代谢产物及其II期结合物。无变化母体药物的肾清除率极小。

[14C]-恩曲他滨给药后,在尿(-86%)和粪便(-14%)中回收了恩曲他滨全部剂量。在尿中以三种推定代谢产物的形式回收了13%的剂量。恩曲他滨的生物转化包括硫醇部分氧化形成 3’-亚砜非对映异构体(~9%的剂量)以及与葡糖醛酸结合形成2’-0-葡糖苷酸(~4%的剂量)。未鉴别出其他代谢产物。

代谢是人体内丙酚替诺福韦的主要消除途径,占口服剂量的比例>80%o体外研究已表明丙酚替诺福韦通过PBMC(包括淋巴细胞和其他HIV靶细胞)及巨噬细胞内的组织蛋白酶A以及肝细胞内的羧酸酯酶-1代谢为替诺福韦(主要代谢产物)。在体内,丙酚替诺福韦在细胞内水解生成替诺福韦(主要代谢产物),后者经磷酸化形成活性代谢产物二磷酸替诺福韦。在人类 临床研究中,与300mg口服剂量富马酸替诺福韦二吡呋酯相比,25mg 口服剂量丙酚替诺福韦所产生的PBMC中二磷酸替诺福韦浓度是前者的4倍以上,且血浆中的替诺福韦浓度比前者低 90%以上。

四、消除

比克替拉韦主要经由肝代谢来消除。完整比克替拉韦肾排泄是次要消除途径(~1%的剂量)。血浆比克替拉韦半衰期为17.3小时。

恩曲他滨主要由肾脏通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式排泄。血浆恩曲他滨半衰期约为10小时。

丙酚替诺福韦在代谢为替诺福韦后被清除。丙酚替诺福韦和替诺福韦的中位血浆半衰期分别为0.51和32.37小时。替诺福韦主要由肾脏通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式从体内消除。完整丙酚替诺福韦的肾排泄是次要途径,在尿中清除的剂量小于1%。

五、线性

比克替拉韦的多次给药药代动力学在25至lOOmg的剂量范围内与剂量成比例。恩曲他滨的多次给药药代动力学在25至200mg的剂量范围内与剂量成比例。当剂量范围为8至125mg时,丙酚替诺福韦暴露量与剂量成比例。

六、其他特殊人群

(1)肾功能损害

在健康受试者和重度肾功能损害受试者(CrCl估计值<30mL/min)中未观察到比克替拉韦、丙酚替诺福韦或替诺福韦药代动力学存在临床相关差异。尚无肌酐清除率小于15mL/min的患者的比克替拉韦或丙酚替诺福韦药代动力学数据。重度肾功能损害患者(CrCl<30mL/min)的恩曲他滨系统暴露量平均值(33.7ug・h/ml)大于肾功能正常的受试者(11.8ug・h/mL)。

(2)肝功能损害

未在中度肝功能损害受试者中观察到比克替拉韦药代动力学存在临床相关变化。目前尚未在肝功能损害受试者中进行恩曲他滨药代动力学研究;但由于恩曲他滨并非主要由肝酶代谢,因此肝功能损害的影响应当有限。未在轻度、中度或重度肝功能损害患者中观察到丙酚替诺福韦或其代谢产物替诺福韦的药代动力学发生临床相关变化。

(3)年龄、性别和种族

未充分评估比克替拉韦、恩曲他滨和替诺福韦在老年(≥65岁)患者中的药代动力学。使用成人试验汇总药代动力学数据进行的群体分析并未识别出在比克替拉韦、恩曲他滨或丙酚替诺福韦暴露量方面存在年龄、性别和种族产生的任何临床相关差异。

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