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舒友立乐 (罗氏Roche公司  1瓶/盒 )

浏览次数:1259 分类:肿瘤,罕见病

舒友立乐(艾美赛珠单抗)是罗氏公司开发的一种修饰的人源化IgG4单克隆抗体,重新定义A型血友病患者标准化治疗,患者每周只需一次皮下注射接受治疗。可显著降低成人、青少年和儿童A型血友病患者的出血率。


罗氏公司生产的舒友立乐(艾美赛珠单抗)图集

 


生产企业:罗氏Roche公司

规格:30 mg (1 ml) /瓶;60 mg (0.4 ml) /瓶;105 mg (0.7 ml) /瓶;150 mg (1 ml) /瓶。

商标:HEMLIBRA

中文名:艾美赛珠单抗注射液

英文名称:Emicizumab Injection

性状:无色至浅黄色液体,供皮下注射。

贮藏:2 ~8 ℃避光贮存。请勿冷冻。请勿振摇。

有效期:30个月


【成份】

活性成份:艾美赛珠单抗是一种修饰的人源化IgG4单克隆抗体,通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中制备,该抗体具有双特异性抗体结构,可桥接凝血因子IXa和凝血因子X。

赋形剂:L-精氨酸,L-组氨酸,L-天冬氨酸,泊洛沙姆188。


【适应症】

舒友立乐适用于存在凝血因子VIII抑制物的A型血友病(先天性凝血因子VIII缺乏)成人和儿童患者的常规预防性治疗以防止出血或降低出血发生的频率。


【用法用量】

舒友立乐(艾美赛珠单抗)用法用量请阅读《舒友立乐(艾美赛珠单抗注射液)用法用量详述》    


【使用说明】

舒友立乐(艾美赛珠单抗)使用说明请阅读《舒友立乐(艾美赛珠单抗注射液)使用说明》


【不良反应】

舒友立乐(艾美赛珠单抗)不良反应请阅读《舒友立乐(艾美赛珠单抗注射液)不良反应总结(临床版)》


【禁忌】

舒友立乐(艾美赛珠单抗)禁用于已知对艾美赛珠单抗或任何辅料过敏的患者。


【注意事项】

舒友立乐(艾美赛珠单抗)注意事项请阅读《舒友立乐(艾美赛珠单抗注射液)注意事项汇总》


【孕妇及哺乳期妇女用药】

一、避孕

育龄期女性在艾美赛珠单抗治疗期间,以及停止艾美赛珠单抗治疗后至少6个月内,应当使用有效的避孕措施。

二、妊娠

尚未在妊娠妇女中进行艾美赛珠单抗的临床研究,未明确药物是否会造成重大出生缺陷和流产。艾美赛珠单抗尚未开展动物生殖研究。目前尚不明确妊娠女性接受艾美赛珠单抗治疗是否可能危害胎儿,或影响生殖能力。妊娠和产后阶段血栓形成风险增加,且多种妊娠并发症与弥散性血管内凝血(DIC)发生相关。只有当母体潜在获益大于胎儿潜在风险时,才应在妊娠期使用艾美赛珠单抗。

三、临产与分娩

目前尚未明确艾美赛珠单抗在临产与分娩时的用药安全性。

四、哺乳期用药

目前尚不清楚艾美赛珠单抗是否分泌至人乳。尚未开展评估艾美赛珠单抗对乳汁分泌影响,或乳汁中是否含有艾美赛珠单抗的研究。已知人乳中存在人IgG,因此应全面考虑哺乳给婴儿带来的发育、健康获益,母亲对艾美赛珠单抗的临床需求,以及艾美赛珠单抗或母亲潜在状况对哺乳期婴儿造成的任何潜在不良影响。

五、生育力

目前尚无艾美赛珠单抗对人类生育力影响的数据。因此,艾美赛珠单抗对男性和女性生育力的影响尚不明确。


【儿童用药】

已经在儿童患者中确立艾美赛珠单抗的安全性和有效性。一项随机试验(HAVEN 1)和一项单臂试验(HAVEN 2)支持艾美赛珠单抗用于存在FVIII抑制物的A型血友病儿童患者。HAVEN 1包括以下年龄组的儿童患者:38例青少年(≥12岁~<18岁)。HAVEN 2包括以下年龄组的儿童患者:55例儿童(≥ 2~<12岁)和2例婴儿(≥1个月~<2岁)。不同年龄组之间没有观察到疗效差异。

婴幼儿、儿童及青少年患者接受艾美赛珠单抗治疗的不良反应类型与存在FVIII抑制物A型血友病成年患者基本相似。

在不同年龄段患者中,按相同剂量根据体重给药,艾美赛珠单抗的稳态血浆谷浓度相似。


【老年用药】

艾美赛珠单抗的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上患者,未确定老年患者对产品的反应是否与年轻患者存在差异。


舒友立乐(艾美赛珠单抗)

【药物相互作用】

一、艾美赛珠单抗尚未进行充分或对照良好的药物相互作用研究。

二、临床经验表明艾美赛珠单抗与aPCC之间存在药物相互作用。

三、临床前实验提示,艾美赛珠单抗与rFVIIa或FVIII联合给药,可能引起血液高凝状态。艾美赛珠单抗可增强凝血功能,因此治疗出血所需的凝血因子剂量可能低于未使用艾美赛珠单抗预防时的剂量。


【药物过量】

一、艾美赛珠单抗用药过量的经验有限。

二、意外用药过量可能导致血液高凝状态。

三、患者如果意外用药过量,应立即联系医生,并接受密切监测。


【临床试验】

在一项成人和青少年研究(HAVEN 1)和一项儿童研究(HAVEN 2)中评估了存在FVIII抑制物的A型血友病患者接受艾美赛珠单抗进行常规预防治疗的有效性。

一、HAVEN 1

HAVEN 1是一项随机、多中心、开放标签的临床研究,该研究入选了109例存在凝血因子VIII抑制物的青少年和成人(年龄12至75岁并≥40 kg)男性A型血友病患者,所有患者既往均按需或预防性接受旁路制剂治疗。这项研究中,A、C、D组患者接受每周一次艾美赛珠单抗预防治疗(初始4周3 mg/kg每周一次,继之以1.5 mg/kg每周一次),B组无预防治疗。进行24周艾美赛珠单抗预防治疗后,如果疗效不佳(即≥2次自发性且具有临床意义的出血),允许上调剂量至3 mg/kg每周一次。研究过程中,2例患者的维持治疗剂量上调至3 mg/kg每周一次。

共53例既往接受旁路制剂按需治疗的患者按2:1比例进行随机分配,接受艾美赛珠单抗预防治疗(A组)或不接受预防治疗(B组),随机分层因素为入组前24周内的出血次数(<9次或≥9次)。随机分配至B组的患者在完成至少24周无预防治疗期后可转为艾美赛珠单抗预防治疗。

共49例既往接受过旁路制剂预防治疗的患者被分配至C组,接受艾美赛珠单抗预防治疗。7例在入组前参加过非干预性研究(NIS),但未能在A组和B组关闭前入组研究HAVEN 1,且既往接受旁路制剂按需治疗的患者入组D组,接受艾美赛珠单抗预防治疗。

在既往接受按需旁路制剂治疗,且随机分入艾美赛珠单抗预防(A组)与未接受预防(B组)的患者中,根据需要凝血因子治疗的年化出血率(ABR)(至少24周或终止日期)对有效性进行评估。该试验还通过对A组和B组进行比较,对每周艾美赛珠单抗预防治疗在减少所有出血、自发出血、关节出血和靶关节出血,以及改善患者报告的症状和身体机能方面的有效性进行了评估。

此研究还在入组前参加NIS的患者中通过与既往旁路制剂按需治疗(A组)和预防性治疗(C组)进行比较,评价了每周一次艾美赛珠单抗预防治疗的有效性。仅对既往完成了NIS的患者进行此比较,在NIS阶段和HAVEN1研究中采用相同的尺度进行出血和治疗数据的收集。

二、研究HAVEN 1有效性结果

表4中显示了艾美赛珠单抗预防治疗与无预防治疗对于接受治疗的出血率、所有出血率、接受治疗的自发出血率、接受治疗的关节出血率和接受治疗的靶关节出血率的疗效结果比较。

三、HAVEN 1中的健康相关结局

本研究利用血友病特异性生活质量(Haem-A-QoL)调查问卷的躯体健康评分,在≥ 18岁的患者中评估患者报告的血友病相关症状(肿痛和关节疼痛)和躯体功能(运动时疼痛和走远路困难)。每周艾美赛珠单抗预防治疗组(A组)与无预防治疗组(B组)相比,第25周的Haem-A-QoL躯体健康Subscale评分有所改善(表6)。躯体健康评分的改善得到第25周Haem-A-QoL测量总评分结果的进一步支持。

四、HAVEN 2(中期分析)

HAVEN2研究是一项单臂、多中心、开放标签临床研究,在存在凝血因子VIII抑制物的A型血友病儿童患者(年龄< 12岁,或12~17岁但体重< 40 kg)中,对艾美赛珠单抗每周一次预防治疗进行了评价。所有患者接受艾美赛珠单抗预防治疗,前4周给药剂量为3 mg/kg每周一次,随后按1.5 mg/kg每周一次给药。

此研究还通过对入组前参加了非干预性研究(NIS)的患者进行自身比较,对每周一次艾美赛珠单抗预防治疗和既往旁路制剂按需或预防治疗进行了有效性的比较分析。

五、HAVEN 2中的有效性结果(中期分析)

在进行中期分析时,对23例< 12岁且每周接受艾美赛珠单抗预防治疗至少12周的儿童患者进行有效性评估,其中包括19例年龄为6岁~< 12岁的患者,以及4例年龄为2~< 6岁的患者。

在23例患者中计算年化出血率(ABR)和零出血的患者百分比(表7)。这些患者的中位观察时间为38.1周(12.7-41.6周)。

患者自身比较中期分析中,与入组前在NIS中收集的出血率相比,进行至少12周每周一次艾美赛珠单抗预防治疗后,13例儿童患者中接受治疗出血的出血率显著减少(99%),具有临床意义(见表8)。

 


【药理毒理】

一、药理作用

艾美赛珠单抗可桥接活化凝血因子IX 和凝血因子X,重建有效止血必需的缺失的活化凝血因子VIII的功能。艾美赛珠单抗与FVIII无结构相关性或序列同源性,因此不会诱导或增强FVIII直接抑制物的产生。

二、毒理研究

无幼龄动物艾美赛珠单抗非临床安全性试验数据。

三、重复给药毒性

食蟹猴皮下注射重复给药13~26周毒性试验中,<30%的给药组动物出现抗药抗体,给药部位可见局部反应及相关病理学改变,存在出血、血管周围单核细胞浸润和皮下组织变性/坏死,以及皮下组织内皮肿胀,恢复期可恢复。

在食蟹猴4周和13周皮下给药毒性试验以及4周静脉给药毒性试验中,所有给药组动物血液学检查可见aPTT缩短,不伴有纤溶标志物D-二聚体、FDP的异常,未见血栓相关的病理学改变。

四、遗传毒性

尚未开展艾美赛珠单抗的遗传毒性试验。

五、生殖毒性

尚未开展艾美赛珠单抗的动物生殖毒性研究。食蟹猴26周皮下给药毒性试验(给药剂量达30mg/kg/周)和4周静脉给药毒性试验(给药剂量达100 mg/kg/周)中,雄性和雌性食蟹猴未见生殖器官毒性变化。

六、致癌性

尚未在动物中评估艾美赛珠单抗的致癌性。


【药代动力学】

通过对健康受试者数据的非房室模型分析,以及基于141例A型血友病患者数据的群体药代动力学分析,确定了艾美赛珠单抗的药代动力学特征。在完成群体药代动力学分析后,从研究HAVEN 2 A型血友病儿童患者中又收集了更多血浆谷浓度描述性数据。

一、吸收

A型血友病患者在前4周接受多次皮下给药后(3 mg/kg每周一次),艾美赛珠单抗的血浆谷浓度平均值(±SD)在第5周时升高到54.6±14.3 μg/mL。此后1.5 mg/kg, 每周一次给药,血浆谷浓度稳定在50 μg/mL左右(参见图1)。

对A型血友病患者进行皮下注射后,吸收半衰期为1.7天。

在健康受试者中,1 mg/kg皮下给药后的绝对生物利用度,根据不同注射部位在80.4%至93.1%之间。在腹部、上臂外侧和大腿进行皮下给药后,观察到相似的药代动力学特征。艾美赛珠单抗可在这些部位交替给药。

二、分布

健康受试者单次静脉注射0.25 mg/kg 艾美赛珠单抗后,稳态分布容积为106 mL/kg(即70kg成年人为7.4 L)。艾美赛珠单抗预期不用于静脉给药。

A型血友病患者接受多次艾美赛珠单抗皮下给药后的表观分布容积(V/F,基于群体PK分析估计)为11.4 L(95%置信区间(CI)[10.6,12.1])。

三、代谢

尚未对艾美赛珠单抗的代谢进行研究。IgG抗体主要通过溶酶体蛋白水解进行分解代谢,随后清除或由机体重复使用。

四、清除

对健康受试者进行0.25 mg/kg静脉给药后,艾美赛珠单抗总清除率为3.26 mL/kg/天(即70kg成年人为0.228 L/天),平均终末半衰期为26.7天。

健康受试者接受单次皮下注射后,消除半衰期约为4~5周。

A型血友病患者接受多次皮下注射后,表观清除率为0.244 L/天,表观消除半衰期为27.8天。

五、剂量线性关系

在0.3~3 mg/kg剂量范围,A型血友病患者接受每周一次皮下给药后,表现出与剂量成比例的药代动力学特征。

六、特殊人群中的药代动力学

(1)肾功能损伤

尚未开展肾功能损害是否影响艾美赛珠单抗药代动力学、安全性和有效性的针对性研究。尚无中重度肾功能损伤患者用药的数据,轻度肾功能损伤患者的用药经验非常有限。

作为一种单克隆抗体,艾美赛珠单抗的清除方式为分解代谢而非肾脏排泄,因此预计无需调整肾功能损伤患者的治疗剂量。

(2)肝功能损伤

尚未开展肝功能损害是否影响艾美赛珠单抗药代动力学、安全性和有效性的针对性研究。根据美国国家癌症研究所(NCI)的肝功能不全标准定义肝功能损伤。群体药代动力学分析中,大部分A型血友病患者的肝功能正常(胆红素和AST ≤ 正常范围上限[ULN],n=113)或轻度肝功能损伤(胆红素≤ ULN且AST > ULN,或胆红素< 1.0~1.5 × ULN且任意AST,n=17)。轻度肝功能损伤不会影响艾美赛珠单抗的药代动力学特征。

作为一种单克隆抗体,艾美赛珠单抗的清除方式为分解代谢而非肝脏代谢,因此预计无需调整肝功能损伤患者的治疗剂量。

(3)儿童

在群体药代动力学分析中,包括了19例儿童(<12岁)和36例青少年(12~17岁)A型血友病患者的数据,评估年龄对艾美赛珠单抗药代动力学特征的影响。使用研究HAVEN 2中收集的药代动力学数据,在55例儿童(≥2~≤12岁)和2例婴儿(1个月~≤2岁)中进行了更多的描述性分析。儿童的艾美赛珠单抗药代动力学特征不受年龄影响。

(4)老年人

在群体药代动力学分析中,包括了3例≥65岁受试者(无年龄大于75岁受试者)的数据,评估年龄对艾美赛珠单抗药代动力学特征的影响。艾美赛珠单抗的清除率随着年龄的升高而升高,但<65岁受试者与≥ 65岁受试者之间艾美赛珠单抗的药代动力学特征差异不具有临床意义。

(5)种族

在A型血友病患者中进行的群体药代动力学分析表明,种族对艾美赛珠单抗药代动力学特征没有影响。无需在不同种族间调整剂量。

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