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泰毕全(达比加群酯) 110mg×60片/盒 勃林格殷格翰

浏览次数:923 分类:新特药

泰毕全(达比加群酯) 是德国勃林格殷格翰公司生产的心脑血管疾病新药,临床上将泰毕全(达比加群酯)用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞,属全新一代口服抗凝药物。


德国勃林格殷格翰生产的泰毕全(达比加群酯)图册


【生产企业】德国勃林格殷格翰公司(Boehringer-Ingelheim)

【规格】110mg×60片/盒; 150mg×60片/盒

【通用名】达比加群酯胶囊

【英文名称】 Dabigatran Etexilate Capsules

【中文商标】泰毕全

【英文商标】Pradaxa

【贮藏】密封,在25℃以下干燥保存。

【有效期】36个月

【化学名称】β-丙氨酸,N-[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-嘧啶-,乙酯,甲磺酸盐

【分子式】C34H41N7O5CH4O3S

【分子量】723.86(甲磺酸盐)627.75(游离物)

【性状】为胶囊剂,内容物为黄色颗粒。


【适应症】

预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣性房颤患者的卒中和全身性栓塞(SEE):

一、先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞

二、左心室射血分数<40%

三、伴有症状的心力衰竭,纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级>=2级

四、年龄>=75岁

五、年龄>=65岁,且伴有以下任一疾病:糖尿病、冠心病或高血压

注意:治疗急性深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE) 以及预防相关死亡;预防复发性深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE) 以及相关死亡。


【用法用量】

泰毕全(达比加群酯)用法用量详情请阅读《泰毕全(达比加群酯)用法用量详解》

泰毕全(达比加群酯)用法用量详解


【不良反应及禁忌】

泰毕全(达比加群酯)不良反应及禁忌详情请阅读《泰毕全(达比加群酯)不良反应及禁忌》

泰毕全(达比加群酯)不良反应及禁忌


【注意事项】

泰毕全(达比加群酯)注意事项详情请阅读《泰毕全(达比加群酯)不良反应及禁忌》

服用泰毕全(达比加群酯)注意事项汇总


【特殊人群用药】

一、孕妇及哺乳期妇女用药:

(1)妊娠

尚无关于妊娠女性暴露于本品的充分数据。

动物研究已表明有生殖毒性,是否存在对人类的潜在风险未知。

在接受达比加群酯治疗的育龄女性应避免妊娠。除非确定必需,否则妊娠女性不应接受本品治疗。

(2)哺乳

尚无达比加群对哺乳期婴儿影响的临床数据。使用本品治疗期间应停止哺乳。

(3)生育

尚无人体试验数据。

在动物研究中,对雌性动物生育力的影响表现为70mg/kg(比患者血浆暴露水平高5倍的水平)时着床数下降和着床前损失增加。未观察到雌性动物生育力有其他影响。对雄性动物生育力没有影响。在对母体有毒性的剂量下(比患者血浆暴露水平高5~10倍的水平),观察到大鼠和家兔胎仔体重和胚胎胎仔存活能力下降,而且胎仔变异性增加。在出生前和出生后研究中,在对母体有毒性的剂量水平下(比患者血浆暴露水平高4倍的水平),观察到胎仔死亡率增加。

二、儿童用药:

在本品下述适应症中没有儿童人群相关应用;非瓣膜性房颤患者的卒中和SEE预防。

由于缺乏18岁以下患者使用本品的安全性和有效性数据,所以不推荐本品用于18岁以下患者。

三、老年用药:

80岁及以上年龄的患者治疗剂量为每日220mg,即每次1粒110mg的胶囊,每日两次。

参见用法用量项下的特殊人群。


【药物相互作用】

一、抗凝血药和抗血小板聚集药

以下与本品联合使用时可能会增加出血风险的治疗缺乏经验或经验有限;抗凝药物如普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)、和肝素衍生物(磺达肝葵钠、地西卢定)、溶栓药物、维生素K拮抗剂、利伐沙班或其他口服抗凝药,以及抗血小板聚集药物如GPIIb/IIIa受体拮抗剂、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛、右旋糖苷、磺吡酮。

从III期研究RE-LY收集的房颤患者的有限数据观察到,无论达比加群酯还是华法林,联合使用其他口服或注射用抗凝药物均增加大出血发生率约2.5倍,主要存在于从一种抗凝药物换至另一种的情况。

保持中央静脉或动脉导管通畅所需剂量的UFH可使用。

从III期研究RE-LY收集的房颤患者的数据观察到,无论达比加群酯还是华法林,联合使用抗血小板药物ASA或氯吡格雷均可导致大出血发生率加倍。

氯吡格雷:在一项纳入健康年轻男性志愿者的临床I期研究中,与氯吡格雷单药治疗相比,联合使用达比加群酯和氯吡格雷并未导致毛细血管出血时间的进一步延长。此外,与两者的单药治疗相比,在联合用药时,达比加群AUCτ,ss和Cmax,ss、用于评估达比加群效应的凝血指标,或用于评估氯吡格雷效应的指标血小板聚集抑制作用等指标基本保持不变。在使用300mg或600mg氯吡格雷负荷剂量时,达比加群AUCτ,ss和Cmax,ss出现30%至40%的增加(参下面ASA的段落)。

ASA:曾有一项临床II期研究在房颤患者中考察了达比加群酯和ASA联合使用对患者出血风险的影响,在此想研究中随机联合使用ASA。基于Logistic回归分析,81mg或325mgASA和达比加群酯150mg每日两次联合使用,可能会使出血风险从12%分别增至18%和24%。。

NSAIDs:用于围手术期内短期镇痛治疗的NSAIDs与达比加群酯联合给药,已显示与出血风险增高无关。在RE-LY研究中,长期使用NSAIDs会使达比加群酯和华法林的出血风险增加约50%。因此,由于出血的风险,尤其是使用消除半衰期>12小时的NSAIDs时,建议对出血的体征进行密切观察。

LMWH:未对LMWH(如依诺肝素)和达比加群酯的联合使用进行专门研究。从每日一次40mg依诺肝素皮下给药3天转为达比加群酯,依诺肝素最后一次给药24小时后的达比加群暴露量稍微低于达比加群酯单独给药后(单独剂量220mg)。依诺肝素预治疗后给予达比加群酯后观察到的抗FXa/FIIa活性高于达比加群酯单独给药后。这可能是由于依诺肝素治疗的后遗作用,被认为无临床相关性。依诺肝素预治疗未使其他达比加群相关抗凝血检查产生显著变化。

二、达比加群酯和达比加群代谢特征相关的相互作用

达比加群酯和达比加群不通过细胞色素P450系统代谢,而且对人细胞色素P450酶无体外作用。因此,预期不会发生与达比加群的药物相互作用。

三、转运蛋白相互作用

(1)P-gp抑制剂

达比加群酯是外流转运体P-pg的底物。预计与强效P-gp抑制剂(如:胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、酮康唑、决奈达隆和克拉霉素)的联合使用会导致达比加群血药浓度升高。

如果另外没有专门描述,当达比加群与强效P-gp抑制剂联合使用时,要求进行密切的临床监测(监测出血或贫血的体征)。

凝血检查有助于发现因达比加群暴露量增加而导致出血风险增加的患者。

禁止使用环孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆。与其他强效P-gp抑制剂(如:胺碘酮、奎尼丁或维拉帕米)联合使用时应谨慎。

酮康唑:酮康唑单次400mg给药可使达比加群总体AUC0-∞和Cmax分别增加达138%和135%,酮康唑400mg每日一次连续给药这可使达比加群总体AUC0-∞和Cmax分别增加达153%和149%。酮康唑不影响本品达峰时间,终末半衰期和平均停留时间。禁止本品与全身性酮康唑联合使用。

决奈达隆:当同时给予本品和决奈达隆时,决奈达隆400mg每日两次连续给药可使达比加群总体AUC0-∞和Cmax分别增加2.4倍和2.3倍(+136%和125%),决奈达隆400mg单次给药可使达比加群总体AUC0-∞和Cmax分别增加2.1倍和1.9倍(+114%和87%)。达比加群的终末半衰期和肾脏清除率不受决奈达隆的影响。当服用达比加群2小时后单剂量和多剂量给予决奈达隆,达比加群AUC0-∞和Cmax分别增加1.3倍和1.6倍。禁忌本品与决奈达隆联合使用。

胺碘酮:当本品与单剂600mg胺碘酮口服联合使用时,胺碘酮及其活性代谢产物DEA吸收程度和吸收率基本无改变。达比加群的AUC和Cmax则分别增高约60%和50%。相互作用的机制尚未完全阐明。鉴于胺碘酮的半衰期较长,在胺碘酮停药后数周还存在药物相互作用的可能性。当达比加群酯与胺碘酮联合使用时,尤其在发生出血时,建议进行密切的临床监测,轻度至中度肾功能不全患者尤其需要进行监测。

奎尼丁:奎尼丁200mg每两小时给药一次至总剂量为1000mg,达比加群酯每日两次连续用药超过三天。在第三天与奎尼丁联用或不联用。以上联合使用奎尼丁的情况下,达比加群AUCτ,ss和Cmax,ss分别平均增加53%和56%。当达比加群酯与奎尼丁联合使用时,尤其在发生出血时,建议进行密切的临床监测,对轻度至中度肾功能不全患者尤其需要进行监测。

维拉帕米:当达比加群酯(150mg)与口服维拉帕米联合使用时,达比加群的Cmax和AUC增高,但其变化幅度因维拉帕米给药时间和剂型不同而存在差异。

在达比加群酯给药前一小时口服给予首剂维拉帕米速释剂型,达比加群暴露量出现最大增高(Cmax增高约180%,AUC增加约150%)。给予缓释剂型(Cmax增高约90%,AUC增加约70%)或维拉帕米多次给药(Cmax增高约60%,AUC增加约50%),该效应则依次下降。

当达比加群酯与维拉帕米联合使用时,尤其在发生出血时,建议进行密切的临床监测,对于轻度至中度肾功能损害患者尤其需要进行监测。

在达比加群酯给药两小时后给予维拉帕米则未观察到有意义的相互作用(Cmax增高大约10%,AUC增加大约20%)。者可以被解释为达比加群在给药两小时后已被完全吸收。

克拉霉素:当健康志愿者联合使用克拉霉素500mg每日两次与达比加群酯时,观察到AUC增加大约19%,Cmax增高大约15%,无任何临床安全性问题。但是,服用达比加群的患者联合使用克拉霉素时,不能排除临床相关相互作用。因此,当达比加群酯与克拉霉素联合使用时,尤其在发生出血时,应进行密切的监测,对于轻度至中度肾功能不全患者尤其需要进行密切监测。

未对以下强效P-gp抑制剂进行临床研究,但根据体外研究结果,预计与酮康唑有相似效果;

伊曲康唑、他克莫司和环孢菌素,这些药物禁止与本品同时使用。

未获得泊沙康唑的临床和体外研究结果,不建议泊沙康唑与本品联合使用。

(2)P-gp诱导物

预计与P-gp诱导物(如:利福平、贯叶连翘(金丝桃)、卡马西平、或苯妥英等)联合使用会降低达比加群血药浓度,因此应该避免联合使用。

利福平:在达比加群酯给药前给予诱导物利福平600mg每日一次连续七天,可使达比加群暴露峰值和暴露总量分别降低65.5%和67%。在利福平停药后第七天,诱导效应减小,从而使得达比加群暴露量接近参比值。再过七天之后,未发现生物利用度出现进一步的提高。

(3)影响P-pg的其他药物

蛋白酶抑制剂(包括利托那韦及其与其他蛋白酶抑制剂的复方制剂)会影响P-pg(作为抑制剂或诱导物)。未对它们进行过研究,因此不建议与本品联合使用。

(4)P-pg底物

地高辛:在一项纳入24名健康人的研究中,当本品与地高辛联合使用时,未观察到对地高辛产生影响,也未观察到达比加群暴露量产生具有临床相关性的改变。

(5)联合应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)

RE-LY的所有治疗组中,SSRIs和SNRIs均增加出血风险。

(6)胃内pH值:

泮托拉唑:当达比加群酯与泮托拉唑联合使用时,曾经观察到达比加群血药浓度时间曲线下面积出现大约30%的下降。临床研究中曾经将泮托拉唑和其他质子泵抑制剂(PPI)与本品联合使用,并未观察到对本品疗效方面的影响。

雷尼替丁:雷尼替丁与达比加群酯联合使用未对达比加群吸收程度产生临床上相关性影响。


【药物过量】

一、达比加群酯超出推荐剂量会使患者的出血风险增加。

二、在疑似药物过量的情况下,凝血检查有助于测定出血风险。校准定量(dTT)检查或重复性dTT检查可预测达到特定达比加群水平的时间,即使已经开始进行其他措施(如透析)。

三、如果出现过度抗凝,可能需要中断本品治疗。尚无针对达比加群的特定解毒剂。如果发生出血并发症,必须终止治疗,并查找出血来源。由于达比加群主要经肾脏途径排泄,必须维持适度利尿。应该在医师的指导下采取合适的支持性治疗,例如给予外科止血和补充血容量。

四、可考虑使用活化的凝血酶原复合浓缩物(如FEIBA)或重组VIIa因子,或凝血因子II、IX或X浓缩物。有一些实验证据支持这些药物逆转达比加群抗凝效果的作用,但其在临床实践中的有效性以及血栓栓塞反弹的潜在风险数据有限。给予了这些逆转药物后,抗凝监测可能不可靠,因此进行这些检测时应谨慎。对于存在血小板减少症或已经使用长效抗血小板药物的病例,应考虑给予血小板浓缩物。所有对症治疗应根据医生的判断给予。

五、如有条件,大出血发生时,应考虑请抗凝专家会诊。

六、因其蛋白结合率较低,达比加群可经透析清除,但在此情况下使用透析治疗的临床经验有限。


【临床试验】

达比加群临床疗效的证据源自RE-LY研究(长期抗凝治疗的随机评价),这是一项在伴有中度至高度卒中和SEE风险的房颤患者中开展的达比加群酯2种设盲剂量(110mg和150mg每日两次)与开放华法林比较的多中心、多国、随机平行研究。本项研究的主要目的是确定达比加群酯在减少复合终点卒中和SEE方面是否非劣效于华法林。同时分析其统计优效性。

RE-LY研究显示,达比加群酯110mg每日使用两次在预防房颤患者卒中和SEE方面不劣于华法林、同时降低颅内出血(ICH)、总体出血和大出血风险。与华法林相比,150mg每日使用两次的剂量,显著降低缺血性卒中、出血性卒中、血管性死亡、颅内出血和总体出血的风险。该剂量的大出血发生率与华法林相当。使用达比加群酯110mg每日两次和150mg每日两次与华法林相比心肌梗死发生率略增加但无统计学差异(分别为危险比1.29;p=0.0929)和危险比1.27;p=0.1240)。INR监测情况越差,达比加群酯相比华法林的获益越明显。

表6-8列出了总体人群中关键结果的详细信息:

表9-10列出了相关亚群中主要有效性和安全性终点的结果:

在主要终点卒中和SEE方面,所有亚组(即年龄、体重、性别、肾功能、种族等)较华法林组的危险比均无明确的差异。


【药理毒理】

一、药理作用

达比加群酯作为小分子前体药物,未显示有任何药理学活性。口服给药后,达比加群酯可被迅速吸收,并在血浆和肝脏经由酯酶催化水解转化为达比加群。达比加群是强效、竞争性、可逆性、直接凝血酶抑制剂,也是血浆中的主要活性成分。

由于在凝血级联反应中,凝血酶(丝氨酸蛋白酶)使纤维蛋白原转化为纤维蛋白,抑制凝血酶可预防血栓形成。达比加群还可抑制游离凝血酶、与纤维蛋白结合的凝血酶和凝血酶诱导的血小板聚集。

基于动物的提诶、体外试验显示:不同血栓形成动物模型中已经证实了达比加群静脉给药和达比加群酯口服给药后的抗血栓形成疗效和抗凝活性。

根据II期研究结果,达比加群血浆浓度和抗凝效果密切相关。达比加群可延长凝血酶时间(TT)、ECT和aPTT。

校准稀释TT(dTT)检测提供了达比加群血浆浓度的估测,因此可与预期的达比加群血浆浓度进行对比。

ECT可提供直接凝血酶抑制剂活性的直接测量。

aPTT检查已获广泛应用,并且能够提供达比加群治疗所产生的抗凝轻度的近似指示信息。但是,aPTT检查的敏感度有限,而且不适用于抗凝效果的精确定量,尤其是在达比加群酯血药浓度较高时。高aPTT值解释时应谨慎。

总之,推测抗凝活性的这些检测方法能够反映达比加群治疗水平,并且能够为出血风险的评估提供指导,例如,超过90th分位的达比加群谷浓度或谷值时测得的抗凝指标如aPTT,考虑与出血风险增高相关。

每日两次150mg达比加群酯给药后的2小时测量的稳态几何平均达比加群峰血药浓度为175ng/ml,范围为117~275ng/ml(第25th~75th百分位数范围)。给药间隔结束时(即,150mg达比加群晚上剂量给药后12小时)在早晨测量的达比加群几何平均谷浓度为91.0ng/ml,范围为61.0~143ng/mg(第25th~75th百分位数范围)。

对于使用150mg达比加群酯每日两次预防卒中和SEE的非瓣膜性房颤患者。

(1)90th分位的谷值时(前次剂量10~16小时后)测定的达比加群血浆浓度约为200ng/ml。

(3)谷值时(前次剂量10~16小时后)的ECT,大约3倍于正常上限,该升高相当于观察到的90th分位的ECT延长,其值为103秒。

(3)谷值时(前次剂量10~16小时后)aPTT比值大于2倍正常上限,相当于观察到的90th分位aPTT延长,其值大约为80秒。

二、毒理研究

根据安全性药理学、重复剂量毒性和遗传毒性的常规研究,非临床数据表明本品对人体无特殊危害。

重复剂量毒性研究中观察到的效果是由于达比加群放大的药效学作用所致。

对雌性动物生育力的影响表现为70mg/kg(相当于患者血浆暴露水平的5倍)时着床数下降和着床前损失增加。在对母体产生毒性的剂量下(相当于患者血浆暴露水平的5~10倍),观察到大鼠和家兔的胎仔体重和胚胎胎仔存活能力下降,而且胎仔变异性增加。在出生前和出生后的研究中,在对母体产生毒性的剂量水平下(高于患者中观察到的血浆暴露水平的4倍),观察到胎仔死亡率增加。在大鼠和小鼠中开展的终生毒理学研究中,在达比加群最大剂量达到200mg/kg时,也未发现潜在致瘤性证据。


【药代动力学】

口服给药后,达比加群酯迅速且完全转化为达比加群,后者是本品在血浆中的活性成分。前体药物达比加群酯通过酯酶催化水解形成有效成分达比加群是主要代谢反应。本品口服给药后达比加群的绝对生物利用度约为6.5%。健康志愿者口服本品后,达比加群在血浆中的药代动力学特点表现为血药浓度迅速增高,给药后0.5至2.0小时达到峰浓度(Cmax)。

一、吸收

有研究评估了达比加群酯的术后吸收情况,结果显示,与健康志愿者相比,手术后1至3小时的吸收速度相对较慢,血浆浓度-时间曲线平缓,且无明显的血浆浓度峰值出现。在手术后阶段,由于与口服药物制剂无关的麻醉、胃肠道麻痹和外科手术效应等影响因素,导致服药后6小时达到血浆峰浓度。进一步研究结果显示,吸收减缓和延迟通常仅出现在手术当天。在此之后,达比加群吸收迅速,在给药后2小时血浆浓度达到峰值水平。

进食不会影响达比加群酯的生物利用度,但会使血药浓度达峰时间延后2小时。

与参与胶囊剂型相比,在去除羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊外壳直接服用其中的颗粒时的口服生物利用度可能会出现最高达75%的增加。因此,在临床使用过程中应始终注意保持HPMC胶囊的完整性以避免无意导致达比加群酯生物利用度的增高。所以应告知患者不可打开胶囊而单独服用其中的颗粒(例如,分散在食物或置于饮料中服用)。

二、分布

曾观察到达比加群非浓度依赖性的较低的(34~35%)人血浆蛋白结合率。达比加群的分布容积为60-70L,后者超过了人体体液总量,提示达比加群具有中度的组织分布特征。

Cmax和血药浓度时间曲线下面积呈剂量依赖性。达比加群血浆浓度呈双幂下降,平均终末半衰期在健康人中约为11小时。在多次给药后观察到的终末半衰期约为12至14小时。半衰期不依赖于给药剂量。但如以下表11所示,半衰期在肾功能不全时会出现延长。

三、代谢和消除

在健康男性的试验中评估了单剂静脉给予放射性标记达比加群后其代谢和排泄情况。静脉服药后,达比加群相关的放射性主要经由尿液排泄(85%)。粪便排泄占给药剂量的6%。总体放射性回收量在给药后168小时达到给药剂量的88~94%。达比加群可经由共轭反应形成具有药理学活性的乙酰葡糖醛酸苷共轭产物。共有1-O、2-O、3-O和4-O乙酰葡糖醛酸苷这四种位置异构体,血浆中每种成分占达比加群总量的比例低于10%。仅可通过高敏分析方法测得存在微量的其他代谢产物。达比加群主要以原形经由尿液清除,清除率为与肾小球滤过率相应,约为100ml/min。

四、特殊人群

(1)肾功能不全

在一项I期临床研究中,与不伴有肾功能不全的志愿者相比,在中度肾功能不全(CrCL:30~50ml/min)的志愿者中口服本品后的达比加群暴露量(AUC)大约可增高2.7倍。

与不伴有肾功能不全者相比,在少数伴有重度肾功能不全(CrCL 10~30ml/min)的志愿者中,达比加群暴露量(AUC)可增高约6倍,半衰期大约延长2倍。

达比加群的透析清除已在7例终末期肾病(ESRD)且无房颤的患者中进行了研究。透析速度为700ml/min,时间为4小时,血流速度为200ml/min或350~390ml/min。结果是达比加群浓度的50%至60%分别被清除。当血流速度升高至300ml/min时,透析清除的药物量与血流速度呈等比例。达比加群的抗凝活性随着血浆浓度的下降而下降,而PK/PD关系未受操作影响。

RE-LY研究中的中位CrCL为68.4ml/min。近一半(45.8%)RE-LY患者的CrCL在50~80ml/min之间。与无肾功能不全的患者(CrCL≥80ml/min)相比,中度肾功能不全的患者(CrCL在30~50ml/min之间)在给药前和给药后达比加群血药浓度分别平均高2.29倍和1.81倍。

(2)老年人

I期研究中,老年人的药代动力学研究显示,AUC较年轻人增加40%至60%,Cmax则增高超过25%。

年龄对达比加群暴露量的影响在RE-LY研究中也得到了证实,该项研究显示,与年龄介于65岁至75岁之间的受试者相比,年龄≥75岁者的血药浓度谷值增高约31%,年龄<65岁者的血药浓度谷值降低约22%。

(3)肝功能不全

与12例对照者相比,12名伴有中度肝功能不全(China Pugh B)患者的达比加群暴露量无改变。

泰毕全(达比加群酯)

(4)体重

与体重介于50至100kg者相比,体重>100kg的患者的达比加群血药浓度谷值降低约20%。大多数受试者(80.8%)体重介于50kg~100kg范围内,并未发现显著差异。体重轻于50kg的患者的相关数据有限。

(5)性别

在房颤患者中,女性的谷浓度和给药后浓度平均高出30%,不需要进行剂量调整。

(6)种族

白种人、非洲裔美国人、西班牙人、日本人或中国人之间在达比加群药代动力学和药效学方面未观察到临床上相关的种族差异。

(7)药代动力学相互作用

前体药物达比加群酯是外流转运体P-pg的底物,而达比加群则不是它的底物。因此,已对与P-pg转运蛋白抑制剂(胺碘酮、维拉帕米、克拉霉素、奎尼丁、决奈达隆和酮康唑)和诱导剂(利福平)的联合用药进行过研究。体外相互作用研究未发现对细胞色素P450主要同工酶的任何抑制或诱导。这也通过健康志愿者的体内研究得到了确认,未发现本品治疗和以下活性物质有相互作用:阿托伐他汀(CYP3Y4)、地高辛(P-gp转运蛋白相互作用)和双氯芬酸(CYP2C9)。

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