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法匹拉韦(印度Glenmark公司,200mg×34片/盒)

浏览次数:753 分类:新特药

法匹拉韦(favipiravir,商标Fabiflu)是印度Glenmark公司仿制的口服的抑制RNA 病毒广谱药物。2020年6月印度批准法匹拉韦用于治疗轻度至中度的新型冠状病毒 (COVID-19)患者 ,新冠患者在服用后4天(平均)转为阴性,并显示出快速的症状和放射学改善,治疗有效率为76%-88%。

此外,有研究证实法匹拉韦对其他RNA 病毒如埃博拉病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒、黄病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、甲病毒,有很好的体内或体外抗病毒作用,


印度Glenmark公司生产的法匹拉韦(favipiravir,商标Fabiflu)图册

 


【生产企业】印度Glenmark公司

【商标】Fabiflu

【规格】200mg×34片×5/盒

【通用名】Favipiravir

【中文名】法匹拉韦

【保质期】24个月


【适应症 】

法匹拉韦的研制成功对人类应对可能出现的爆发性流感、以及其他烈性病毒性传染病如埃博拉病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒、黄病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、甲病毒,有很好的体内或体外抗病毒作用。


【用法与用量】

一、用于治疗新型冠状病毒 (COVID-19):

第一天早晚各服一次,每次剂量为1800mg(9片);第2天及之后,早晚各服一次,每次剂量为800mg(4片),最大服药天数为14天。

二、用于治疗流感时:

仅用于其他的抗流感病毒药无效或效果不足的情况,第1 天给药2次,每次1600 mg;第2~5 天,每日2 次,每次600 mg。应该在流感症状出现后尽早给药。


【作用机理】

法匹拉韦是一种前药,本身没有抗病毒活性,其在体内可快速转化为法匹拉韦核苷三磷酸(M6)形式。M6 通过模拟鸟苷三磷酸(GTP)竞争性抑制病毒RNA 依赖的RNA 聚合酶,抑制病毒基因组复制和转录而发挥抗病毒作用,M6 还可渗入病毒基因,通过诱发致命性的突变发挥抗病毒作用。


【药代动力学】

一、吸收

法匹拉韦经口吸收良好,生物利用度高,人单次口服400 mg 生物利用度大于90%。

二、分布

人血清蛋白结合率为53.4% ~ 54.4%,并迅速分布于包括呼吸系统在内的全身组织。法匹拉韦的主要靶器官是造血组织、肝脏及睾丸。在人体内未见法匹拉韦的血浆药物动态有明显性别差异。

三、代谢

法匹拉韦(T705)主要在人肝胞浆中被醛氧化酶(AO)代谢为M1,一部分是通过黄嘌呤氧化酶(XO)代谢。法匹拉韦也可以葡醛酸化为M2。M1 和M2 是其主要失活的代谢产物。法匹拉韦通过核苷单磷酸化转为M4,M4 可以在激酶作用下与法匹拉韦的核糖结合物M3 互相转换,M3 可以脱核糖转化为本药。M4 可以进一步磷酸化为法匹拉韦的核苷双磷酸化物(T705-RDP,M5) 和法匹拉韦的核苷三磷酸化物(T705-RTP,M6)。

四、消除

法匹拉韦主要以M1 的形式从肾脏中排泄,胆汁排泄的参与度小。虽然法匹拉韦向人乳汁中的排泄不明,但在大鼠已证明其可在乳汁中排泄。本品可以进入精液。


【药物相互作用】

一、法匹拉韦对代谢酶的影响

法匹拉韦和其代谢产物M1 对CYP1A2、2C9、2C19、2D6、2E1 及3A4 的抑制作用均较弱。法匹拉韦在体外试验中对CYP2C8 呈抑制作用,IC50 为477 μmol·L-1(74.9 μg·mL-1)。法匹拉韦是其主要代谢酶醛氧化酶(AO)的强效抑制剂。法匹拉韦对CYP 没有诱导作用。

二、法匹拉韦与吡嗪酰胺合用

法匹拉韦与吡嗪酰胺合用可使血液中尿酸水平升高,发生机制可能是因为两者联合使用可促进肾小管对尿酸的重吸收。

三、法匹拉韦与茶碱合用

茶碱和法匹拉韦合用,未见法匹拉韦对茶碱血浆中浓度的影响,但法匹拉韦的AUC0-12 上升到1.2~1.3 倍,可能是由于茶碱代谢物1- 甲基黄嘌呤竞争性抑制了XO,使得法匹拉韦的代谢率降低所致。

四、法匹拉韦与乙酰氨基酚合用

体外试验显示法匹拉韦抑制乙酰氨基酚的硫酸结合代谢,乙酰氨基酚与法匹拉韦的合用,乙酰氨基酚的血浆中浓度- 时间曲线下面积(AUC)最大有可能上升到1.79 倍。但因乙酰氨基酚发生肝损伤的血药浓度远高于正常剂量可能达到的血药浓度,因此认为即使与法匹拉韦合用,肝损伤的发生风险也极低。

五、法匹拉韦与奥司他韦合用

在体外试验中,法匹拉韦对奥司他韦脱酯活化的抑制作用很弱。在临床药理试验中,法匹拉韦与磷酸奥司他韦合用,对两药的血浆中浓度均未见影响。

六、法匹拉韦与瑞格列奈合用

法匹拉韦与瑞格列奈合用会导致瑞格列奈血药浓度升高,有可能增加瑞格列奈的副作用。发生原因可能是法匹拉韦抑制瑞格列奈的代谢酶CYP2C8活性。

七、法匹拉韦与泛昔洛韦、舒林酸合用

泛昔洛韦、舒林酸需要醛氧化酶(AO)进行活化,法匹拉韦是醛氧化酶(AO)的强效抑制剂,法匹拉韦与泛昔洛韦、舒林酸合用会导致后两者的药效降低。

八、 法匹拉韦与转运蛋白的底物

体外试验证明法匹拉韦及其代谢产物M1 都不是P-gp 的底物,且对P-gp 的抑制作用弱。


【药理药效】

一、法匹拉韦对普通流感的作用

在1 项在日本国外进行的法匹拉韦治疗A 型或B 型流感病毒感染的安慰剂对照I 期/ II 期临床试验中,实行了两种口服给药方案,一种是1800 mg/800 mg bid 方案(第1 天1 800 mg,bid,第2 天~ 第5 天800 mg,bid), 第二种是2 400mg/600 mg tid 方案( 第1 天第1 次2 400 mg,第2 次和第3 次600 mg,第2 天~ 第5 天600 mg,tid)。与安慰剂组(88 例)比较,本药物1 800 mg/800 mg bid给药组(101 例),在流感主要症状发生时间上有显著性差异(P =0.01,Gehan-Wilcoxon 检验); 本药物2 400 mg/600 mg tid 组(82 例),在流感主要症状发生时间指标上差异有统计学意义(P =0.414,Gehan-Wilcoxon 检验)。

在1 项以A 型或B 型流感病毒感染的成人患者为目标的国际联合III 期临床试验研究中,采用的1 200 mg/400 mg bid 的口服给药方案(本药1200 mg 初次,400 mg 第1 天第2 次,第2 天~第5 天400 mg bid),本药组(377 例)的流感主要症状的疾病持续时间为63.1 h [95%CI (55.5,70.4)],磷酸奥斯它韦组(380 例)为 51.2 h [95%

CI (45.9, 57.6)],本药没有表现出对磷酸奥斯它韦的非劣性。值得一提的是,这一给药方案的计量要小于批准的用法和用量(第1 天1 600 mg bid,第2 天~ 第5 天,600 mg bid)。

二、法匹拉韦对高致病性禽流感的效用

尚未有临床研究数据报道。动物模型评价结果显示, 对A/Vietnam/UT3040/ 2004(H5N1) 感染的小鼠, 法匹拉韦( 30~60 mg·kg-1·d-1) 经口给药, 连续5 d 有治疗效果,连续给药7 d 显示更好的疗效。而磷酸奥司他韦在20 mg·kg-1·d-1 剂量下,给药时间从5 d 延长到7 d 也未见明确的治疗效果。对A/NewCaledonia/20/99(H5N1) 或B/Sichuan/37/99 感染小鼠,法匹拉韦(300 mg·kg-1·d-1),给药时间推迟到感染60 h 或72 h 后, 对A/DUCK/MN/1525/81(H5N1)感染的小鼠,给药时间推迟至感染后120 h,也显示有治疗效果。另外, 在A/NWS/33(H1N1)、A/Victoria/3/75/(H3N2)以及A/Duck/MN/ 1525/81(H5N1)所致的小鼠感染模型中,法匹拉韦和磷酸奥司他韦合用显示与单独治疗相比更好的治疗效果。

三、法匹拉韦对流感病毒的耐药性

流感病毒传代实验证实流感病毒对法匹拉韦不易产生耐药性,但不能完全否定对法匹拉韦的耐药性病毒出现的可能性。

另外,因为法匹拉韦具有与现有抗流感病毒药不同的作用机制,未见对现有抗病毒药耐药株的交叉耐药性。

四、法匹拉韦对埃博拉病毒的效用

2015 年2 月公布的1 项在西非进行的法匹拉韦治疗埃博拉病毒感染者的临床试验结果中显示,法匹拉韦对于在PCT 检测为高或中度病毒载量的患者(循环阀值CT ≥ 20)有较好疗效,可将死亡率从30% 降低到15%。但对于PCT 检测为极高病毒载量的患者(循环阀值CT < 20)疗效不明显。

在治疗埃博拉病毒感染时,采用的给药方案为2 400 mg/1 200 mg tid 方案(初始计量为2 400mg, 8 h 第2 次给药2 400 mg,16 h 第3 次给药1200 mg ,随后1200 mg 每天2 次,连续使用9 d),儿童患者的剂量根据体重调整。


【不良反应】

在日本国内的和国际合作III 期临床试验中,共有501 例进行了安全性评价,观察到临床检验阈值异常不良反应100 例(19.96%),主要的不良反应有:血尿酸增加24 例(4.79%),腹泻24 例(4.79%),中性粒细胞计数减少9 例(1.80%),AST(GOT)增加9 例(1.80%),ALT( GPT)增长了8 例(1.60%)等 。

在临床中如果出现如下不良反应,就应该采取相应的对症治疗措施。常见不良反应及发生率见下表:


【注意事项】

一、谨慎使用

法匹拉韦有升高尿酸的作用,痛风及高尿酸血症患者应谨慎使用。

二、重要预防措施

(1)批准的用法和用量是根据在安慰剂对照的I期/II 期临床药代动力学数据基础上推算出来的,尚未得到临床试验的验证。

(2)虽然因果关系不明确,已经有服用含有本剂药品后出现异常行为或神经精神症状的报道。对于小儿和未成年人,服用本品后应该采取主动的预防措施,以防止异常行为引起的坠落等事故的发生。

(3)如果被怀疑有合并细菌感染的情况,应给予合并抗菌药物治疗。

三、高龄患者用药

在一般情况下,老年人的器官生理功能受损,老年人给药时应同时密切观察病人的状况给药。

四、 孕妇、产妇、哺乳期妇女用药

(1)被怀疑怀孕或已经怀孕妇女不应该给予本药品。

(2)虽然法匹拉韦向人乳汁中的排泄不明,但在大鼠已证明向乳汁中排泄,所以用于哺乳期妇女时,要终止哺乳。

五、未成年人用药

未成年人用药尚未有足够的数据。在动物实验中,当幼龄犬在比成年犬致死剂量低的计量下使用,观察到幼犬死亡。在幼龄大鼠和幼龄犬施用时,还观察到步态异常、萎缩和骨骼肌纤维空泡化等变化,以及心脏乳头肌变性、坏死和矿物质沉积等改变。

六、其他注意事项

在临床试验中发现肝功能障碍的患者会出现血药浓度增加的情况。在动物实验中,幼龄大鼠和幼龄犬的睾丸组织会出现病理学改变,异常精子在老鼠体内被观察到,停药之后有恢复的趋势。

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