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法匹拉韦 (Favipiravir)

浏览次数:6171 分类:其它科

法匹拉韦(Favipiravir)用于治疗成人新型(例如:新冠肺炎)或再次流行的流感,当发生新型或再次流行的流感且其他抗流感药品无效或效果不佳时,应根据当地国家相关部门推荐使用,并随时根据最新的监测结果进行调整。



【通用名称】法维拉韦片

【规格】200mg/片

【英文名称】Favipiravir Tablets

【汉语拼音】FaweilaweiPian

【成份】法维拉韦

【化学名】6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺

【分子式】C5H4FN3O2

【分子量】157.10

【贮藏】不超过30°C密闭保存。

【包装】铝塑泡罩包装,34片/盒

【有效期】24个月。


【性状】

法维拉韦为薄膜衣片,除去包衣后显白色至淡黄色。


【适应症】

法匹拉韦的研制成功对人类应对可能出现的爆发性流感、以及其他烈性病毒性传染病如埃博拉病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒、黄病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、甲病毒,有很好的体内或体外抗病毒作用。

特别注意:

(1)当发生新型或再次流行的流感且其他抗流感药品无效或效果不佳时,应根据国家相关部门推荐使用,并随时根据最新的监测结果进行调整。法匹拉韦(Favipiravir)对细菌感染无效。没有儿童使用经验。

(2)用于治疗成人新型或再次流行的流感(仅限于其它抗流感病毒药品治疗无效或效果不佳时使用)。


【用法用量】

《法匹拉韦治疗新冠肺炎(COVID-19)及流感的服用方法》


【不良反应及禁忌】

《法匹拉韦副作用(不良反应)及禁忌汇总》


【注意事项】

《服用法匹拉韦(Favipiravir)的注意事项》


【孕妇及哺乳期妇女用药】

一、孕妇

法匹拉韦有致畸性,且动物试验提示可通过胎盘进入胎儿,提示在妊娠妇女服用时,也有进入胎儿的可能性,因此孕妇禁用。

二、哺乳期妇女

本品主要代谢物氢氧化物会进入母乳。哺乳期妇女给药应停止哺乳。


【儿童用药】

法匹拉韦在18岁以下儿童中的安全性和有效性尚未建立

动物试验中,8周龄的狗给药1个月,7-8月的狗给药20天,给药量低于致死量(60mg/kg/ 天),给药期间发现有死亡。幼龄动物(6日龄大鼠和8周龄狗)发现步态异常、骨骼肌纤维萎缩和空泡化、心肌乳头肌变性/坏死以及矿物质沉积等。


【老年用药】

法匹拉韦用于老年人的临床资料有限,老年用药应仔细评估获益风险,或遵医嘱。


【药物相互作用】

法维拉韦不能被细胞色素P-450 (CYP)代谢,主要是由醛氧化酶(AO), —部分是由黄嘌呤氧化酶(X0)代谢„在体外实验中,法维拉韦时间及浓度依赖性地对AQ活性呈不可逆抑制,另外对CYP2C8呈浓度依赖性抑制。

另外,该药对XO无抑制作用,对CYP1A2、2C9、2C19、2D6、2E1及3A4等亚型的抑制作用弱。该药对CYP的诱导作用不确定。

药物联合使用注意事项:

 


【药物过量】

法维拉韦过量服用会引起较大的毒副作用。尚无特殊解毒药。

如果误服大剂量法维拉韦,须及时就医。


【药理作用】

一、作用机制

法维拉韦在机体细胞内经酶代谢为活性形式法维拉韦核苷三磷酸。法维拉韦核苷三磷酸可竞争性抑制流感病毒RNA依赖的RNA聚合酶。法维拉韦核苷三磷酸在1mM浓度下对人RNA 聚合酶α无抑制作用,对人RNA聚合酶β和γ的抑制作用分别为9.1〜13. 5%和11. 7〜 41.2%。法维拉韦核苷三磷酸对RNA聚合酶Ⅱ的ⅠC50值为905μM。

二、抗病毒活性

采用MDCK细胞空斑减数试验测定了法维拉韦对流感病毒实验室株和临床分离株的抗病毒活性。法维拉韦对甲型流感病毒实验室株的EC50为0. 014〜0. 55μg/mL,对甲型HlNl(n=15)、 H3N2(n=9)临床分离株的EC50分别为0.03〜0.79μg/mL和0.07〜0.94μg/mL,对乙型流感病毒临床分离株(n=8)的EC50为0.09〜0. 83μg/mL,对2009年的新型流感病毒代表株A (H1N1)、A (H2N2)、及 A (H7N2)的EC50为 0.06〜3. 53 μg/mL。Ⅲ 期国际多中心临床试验中,法维拉韦对332株流感病毒临床分离株的EC50为0.045〜3.8 μg/mL。细胞毒性试验显示,法维拉韦对MDCK细胞的50%细胞毒性浓度(CC50)大于2000 μg/mL。

三、耐药性

在法维拉韦存在下,传代30代的甲型流感病毒对法维拉韦的敏感性未见变化。Ⅲ期国际临床试验中未见流感病毒对该药耐药性的相关报道。


【毒理研究】

一、遗传毒性

法维拉韦Ames试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性,哺乳动物细胞体外染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验和大鼠体内微核拭验结果均为阳性。

二、生殖毒性

在大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中,雌、雄大鼠给予法维拉韦≥30 mg/kg/天, 雄性动物可见精子活力及运动精子数量减少,雌性动物可见胚胎着床丢失率増加,雌、雄动物生育力未见毒性反应剂量(NOAEL)为10 mg/kg/天。妊娠大鼠在妊娠早期(妊娠第0〜7 天)给予法维拉韦,可见胚胎发育延迟和致死。

在小鼠、大鼠、兔及猴胚胎-胎仔发育毒性拭验中,法维拉韦均可见致畸性。在小鼠中,在母体毒性剂量300 mg/kg/天及以上剂量下,外观异常和骨化数减少的胎仔数增加。在大鼠中,在母体毒性剂量60 mg/kg/天及以上剂量下,骨骼变异胎仔数增加。在兔中,在母体毒性剂量600 mg/kg/天下,胎仔可见骨骼畸形及骨骼变异数増加。在猴中,最高剂量200 mg/kg/天下,胎仔可见外观或内脏畸形。

大鼠围产期毒性试验中,母体生殖功能NOAEL为100 mg/kg/天,在该剂量下子代可见岀生时胎仔数减少、死亡胎仔数増加、出生后4天胎仔生存率降低和体重增加减少。

三、其它毒性

8周龄幼犬连续1个月经口给予法维拉韦,60 mg/kg/天以上剂量可见动物死亡,死亡前可见食欲降低、自主运动减少、体位异常、呼吸异常、对光反射异常、口腔粘膜、耳壳或结膜苍白、呕吐、低体温;组织病理学检查可见肝细胞出血性坏死、肺栓塞、血栓(肺或肝)、全身性水肿或血管扩张、局限性纤维素出血性肺炎、心乳头肌变性/坏死或矿物质沉着、骨骼肌纤维变性、淋巴组织萎缩或退缩。该试验NOACL为30 mg/kg/天。

6曰龄幼龄大鼠连续1个月经口给予法维拉韦,300 mg/kg/天剂量可见动物死亡,组织病理学检査可见肝细胞变性及凝固坏死和骨骼肌纤维蒌缩及空泡化。100mg/kg/天剂量下可见异常步态、血清肌酸激酶增加及骨骼肌纤维萎缩,睾丸可见多核巨细胞形成和支持细胞空泡化。


【药代动力学】

一、一般药代动力学特性

在健康受试者、特殊人群和患者中进行了单剂量、多剂量的药代动力学研究,以研究法维拉韦的药代动力学性质。一般情况下法维拉韦经口吸收良好,生物利用度高。在日本健康男性受试者(n=100)中,法维拉韦口服2400毫克单剂量给药Cmax和AUC值的平均值分别 为92.17μg/mL和1297.56 μg·h/mL,中位Tmax和平均半衰期分别为3和4.5小时。法维拉韦 400毫克(bid)多次给药,第8天的Cmax和AUC值的平均值分别为43.83μg/mL和 244.31μg·h/mL,中位Tmax和平均半衰期值分别为0.6和5.2小时。

二、吸收与分布:

(1)法维拉韦经口吸收良好,生物利用度高,人单次口服400mg生物利用度大于90%。人血淸蛋白结合率为53. 4〜54. 4%,并迅速分布于包括呼吸系统在内的全身组织。

(2)在动物多次给药毒性试验中发现法维拉韦的主要靶器官是造血组织、肝脏及睾丸。

(3)在人未见法维拉韦的血浆药物动态有明显性别差异。

三、代谢

法维拉韦在在人肝微粒体内不被代谢,在人肝胞浆中被醛氧化酶代谢为M。法维拉韦浓度及时间依赖性地抑制0A活性,显示其对A0不可逆性抑制的机制。法维拉韦也可以葡醛酸化为M2。M1和M2是其主要失活的代谢产物。法维拉韦通过核苷单磷酸化转为M4, M4可以 在激酶作用下与T705的核糖结合物M3互相转换,M3可以脱核糖转化为本药。 M4可以进一步磷酸化为法维拉韦的核苷双磷酸化物M5和法维拉韦的核苷三磷酸化物M6。M6是法维拉韦的活性代谢产物。

四、排泄

(1)法维拉韦主要以M1的形式从肾脏中排泄,给大鼠及猴经口给予法维拉韦时,放射性的尿中排泄率分别是83. 06%和91.14%,人单次口服400mg法维拉韦,90. 5%以M1的形式从肾脏棑泄,胆汁排泄的参与度小。

(2)虽然法维拉韦向人乳汁中的排泄不明,但在大鼠己证明乳汁中排泄,不能否定通过乳 汁向新生儿移行的可能性。

(3)法维拉韦可以进入精液。

五、特殊人群

(1)肝功能低下患者

对于从体内的法维拉韦的消失,肾的参与度很低,可以认为T705从人体排泄是由于在肝的向M1的代谢及其后M1的肾排泄。肝功能低下时肝脏内的AO活性也降低,法维拉韦的血浆中浓度有可能上升。

(2)肾功能低下患者

另一方面,肾功能低下时法维拉韦的血浆中浓度虽然难于受到影响,但M1从肾的排泄延迟,M1的血浆中浓度有可能上升。

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