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恩莱瑞(伊沙佐米)中文说明书完整版

浏览次数:1766 分类:其它科

恩莱瑞(枸橼酸伊沙佐米胶囊)临床上与来那度胺及地塞米松联合治疗多发性骨髓瘤,其为口服药物,一个疗程为28天,一个疗程内服用3粒。药代购需要提醒的是在使用枸橼酸伊沙佐治疗治疗多发性骨髓瘤方案之前,应最少接受过一次其它多发性骨髓瘤方案的治疗,本文选自美国FDA公布的枸橼酸伊沙佐米胶囊官方说明书。

恩莱瑞(枸橼酸伊沙佐米胶囊)中文说明书


一、适应证和用途

恩莱瑞(伊沙佐米)是适用与来那度胺和地塞米松联用为有多发性骨髓瘤曽接受至少一次以前治疗患者的治疗。


二、剂量和给药方法

详情阅读《服用恩莱瑞(伊沙佐米) 用法用量及剂量调整》

伊沙佐米(ixazomib)用法用量及剂量调整


三、剂型和规格

可得到以下胶囊强度的伊沙佐米(ixazomib):

(1)4 mg:

浅橙色明胶胶囊用嘿墨汁在帽上印有“Takeda”和在提上“4.0 mg”。NINLARO 4 mg胶囊含4 mg的ixazomib等同于5.7 mg的ixazomib柠檬酸盐。

(2)3 mg:

浅灰色明胶胶囊在帽上用嘿墨汁印有“Takeda”和提上“3.0 mg”。NINLARO 3 mg胶囊含3 mg的ixazomib等同于4.3 mg的ixazomib柠檬酸盐。

(3)2.3 mg:

浅粉红色明胶胶囊用黑墨汁在帽上印有“Takeda”和在体上“2.3 mg”。NINLARO 2.3 mg胶囊含2.3 mg的ixazomib等同于3.3 mg的ixazomib柠檬酸盐。


四、禁忌证


五、警告和注意事项

详情阅读《服用恩莱瑞(伊沙佐米) 警告及注意事项》

服用恩莱瑞(伊沙佐米) 警告及注意事项


六、不良反应

详情阅读《恩莱瑞(伊沙佐米)不良反应/副作用汇总》

恩莱瑞(伊沙佐米)不良反应/副作用汇总


七、药物相互作用

强CYP3A 诱导剂

避免NINLARO与强CYP3A诱导剂的共同给药(例如利福平[rifampin],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],和圣约翰草[St. John’s Wort])。


八、特殊人群中使用

一、妊娠

当正在用伊沙佐米(ixazomib)治疗时妇女应避免成为妊娠。

(1)风险总结

当给予妊娠妇女NINLARO 可能致胎儿危害。关于NINLARO对妊娠或胚胎或胎儿发育的潜在影响不能到人数据。在妊娠大鼠和兔在剂量导致暴露是略微较高于患者接受推荐剂量暴露观察到暴露Ixazomib致胚胎胎儿毒性[见数据]。忠告妇女对胎儿潜在风险和当正在用NINLARO治疗时避免成为妊娠。

在美国一般人群中,主要出生缺陷和临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别是2-4%和15-20%。

(2)数据

动物数据

在妊娠兔一项胚胎-胎儿发育研究中在剂量也是母体毒性(≥ 0.3 mg/kg)胎儿骨骼变异/异常(尾椎融合,腰椎数,和全编外肋骨)增加。在0.3 mg/kg兔中暴露是在临床在推荐剂量4 mg时平均暴露的1.9倍。在一项大鼠剂量范围-发现胚胎-胎儿发育研究,在0.6 mg/kg在剂量是母体毒性,有胎儿体重减低,胎儿生存力趋向减低,和植入后丢失增加。在大鼠在剂量0.6 mg/kg时暴露是临床时在推荐剂量4 mg平均暴露的2.5倍。

二、哺乳

风险总结

不知道伊沙佐米(ixazomib)或其代谢物是否存在于人乳汁中。在人乳汁中存在许多药物和其结果,对哺乳婴儿可能是潜在不良事件。忠告妇女终止哺乳。

三、生殖潜能的女性和男性

(1)避孕

生育潜能的男性和女性患者治疗期间和治疗后共90天必须使用有效避孕措施。

(2)不孕不育

未用伊沙佐米(ixazomib)进行生育力研究;但是在大鼠和犬非临床研究中对或雄性或雌性生殖器官没有影响。

四、儿童使用

未确定在儿童患者中安全性和有效性。

五、老年人使用

伊沙佐米(ixazomib)的临床研究中受试者总数中,55%是65岁和以上,而17%是75岁和以上。这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性或有效性总体差别,和其他报道的临床经验没有确定老年人和较年轻患者间反应差别,但不能除外有些老年个体更大敏感度。

六、肝受损

在有中度或严重肝受损患者中,当与正常肝功能患者比较均数AUC增加20%。在有中度或严重肝受损患者中减低NINLARO的开始剂量。

七、肾受损

在有严重肾受损或ESRD需要透析患者,当与有正常肾功能患者比较均数AUC增加39%。在有严重肾受损或ESRD需要透析患者伊沙佐米(ixazomib)的开始剂量减低。伊沙佐米(ixazomib)是不可透析的和因此无需考虑透析时间给药。


九、药物过量

对伊沙佐米(ixazomib)过量没有已知特异性抗毒物。在过量事件中,监视患者不良反应和提供适当支持性医护。


十、一般描述

NINLARO(ixazomib)是一种抗肿瘤药物。Ixazomib柠檬酸盐,一个前药,在生理条件下迅速地水解至它的活性形式,ixazomib。 Ixazomib柠檬酸盐的化学名是 1,3,2-dioxaborolane-4,4-diacetic acid,2-[(1R)-1-[[2-[(2,5dichlorobenzoyl)amino]acetyl]amino]-3-methylbutyl]-5-oxo-和结构式为:

对ixazomib柠檬酸盐分子式为C20H23BCl2N2O9和其分子量为517.12。Ixazomib柠檬酸盐有一个手性中心和是R-立体异构体。Ixazomib柠檬酸盐在0.1N HCl(pH 1.2)在37°C的溶解度是0.61 mg/mL(报道为ixazomib)。溶解度随pH增加而增加。

为口服使用伊沙佐米(ixazomib)胶囊含4,3或2.3 mg的ixazomib分别等同于5.7,4.3或3.3 mg的ixazomib柠檬酸盐。无活性成分包括微晶纤维素,硬脂酸镁,和滑石。胶囊壳含明教和二氧化钛。4 mg胶囊壳含红和黄色氧化铁,3 mg胶囊壳含黑色氧化铁和2.3 mg胶囊壳含氧化铁红。油墨中含有虫胶,丙二醇,氢氧化钾,和黑色氧化铁。


十一、临床药理学

(1)作用机制

Ixazomib是一种可逆性蛋白体抑制剂。Ixazomib优先结合和抑制胰凝乳蛋白酶-样20S蛋白酶体的β 5亚单位的活性。

Ixazomib在体外诱导多发性骨髓瘤细胞系的凋亡。Ixazomib对来自多种以前治疗后,包括硼替佐米[bortezomib],来那度胺,和地塞米松已复发患者的骨髓瘤细胞显示体外细胞毒性。在多发性骨髓瘤细胞系中Ixazomib和来那度胺的联用显示协同的细胞毒效应。在体内,在一种小鼠多发性骨髓瘤肿瘤异种移植模型ixazomib显示抗肿瘤活性。

(2)药效动力学

心脏电生理学

根据来自245例患者药代动力学-药效动力学分析数据NINLARO在临床上相关暴露不延长QTc间期。

十二、药代动力学

(1)吸收

口服给药后,实现达到ixazomib峰血浆浓度中位时间为1小时。根据群体PK分析均数绝对口服生物利用度为58%。跨越剂量范围0.2至10.6 mg Ixazomib AUC以剂量正比例方式增加。

用一个单次4 mg剂量ixazomib在患者中进行食物影响研究显示高-脂肪餐减低ixazomib AUC 28%和Cmax 69%[见剂量和给药方法(2.1)]。

(2)分布

Ixazomib是结合至血浆蛋白99%和分布入红细胞有一个血液-与-血浆比值10。稳态分布容积为 543 L。

(3)消除

根据一项群体PK分析,全身去除率是接近1.9 L/hr有个体间变异性44%。Ixazomib末端半衰期(t1/2)为9.5天。每周口服给药后,被测定积蓄比值是2-倍。

(4)代谢

一个放射性标记剂量口服给药后,血浆中ixazomib代表总药物相关物质的70%。被多种CYP 酶和非-CYP蛋白代谢被期望是对ixazomib的主要清除机制。在临床上相关ixazomib 浓度,在体外研究用人cDNA-表达细胞色素P450同工酶显示无特异性 CYP同工酶对ixazomib 代谢主要地贡献。在较高于临床浓度时,ixazomib被多种CYP 同工酶代谢与估算的相对贡献3A4(42%),1A2(26%),2B6(16%),2C8(6%),2D6(5%),2C19(5%)和2C9(< 1%)。

(5)排泄

在口服给予单剂量14C-ixazomib至5例有晚期癌患者后,在尿中排泄给予放射性的62%和粪中22%。在尿中回收的未变化ixazomib占< 3.5%的给予剂量。

(6)特殊人群

年龄,性别,种族

根据群体PK分析年龄(范围23-91岁),性别,体表面积(范围1.2-2.7 m2),或种族对ixazomib的清除无临床上意义的影响。

(7)肝受损

根据群体PK分析,在有正常肝功能患者和有轻度肝受损患者(总胆红素 ≤ ULN和AST > ULN或总胆红素 > 1-1.5 × ULN和任何AST),ixazomib的PK相似。

在有正常肝功能患者在剂量4 mg(N=12),中度肝受损在剂量2.3 mg(总胆红素 > 1.5-3 × ULN,N=13)或严重肝受损在剂量1.5 mg(总胆红素 > 3 × ULN,N=18)研究ixazomib的PK特征。在有中度或严重肝受损患者与有正常肝功能患者比较,剂量归一化均数AUC较高20%。

(8)肾受损

根据群体PK分析,在有正常肾功能患者和在有轻度或中度肾受损患者(肌酐清除率 ≥ 30 mL/min),ixazomib的PK相似。

在有正常肾功能(肌酐清除率 ≥ 90 mL/min,N=18),严重肾受损(肌酐清除率 < 30 mL/min,N=14),或ESRD需要透析(N=6)患者中在剂量3 mg条件下研究ixazomib PK的特点。在有严重肾受损或ESRD需要透析患者与有正常肾功能患者比较均数AUC较高39%。测定透析者在血液透析前-和后ixazomib的浓度表明血液透析阶段期间浓度相似,提示ixazomib是不可透析的。


十三、药物相互作用

其他药物对NINLARO的影响

(1)强CYP3A诱导剂

伊沙佐米(ixazomib)与利福平的共同给药减低ixazomib Cmax 54%和AUC 74%。

(2)强CYP3A抑制剂

伊沙佐米(ixazomib)与克拉霉素[clarithromycin]的共同给药没有导致ixazomib的全身暴露临床意义变化

(3)强CYP1A2抑制剂

根据一项群体PK分析,伊沙佐米(ixazomib)与强CYP1A2抑制剂共同给药没有导致ixazomib的全身暴露临床意义变化。

(4)NINLARO对其他药物的影响

伊沙佐米(ixazomib)不是CYPs 1A2,2B6,2C8,2C9,2C19,2D6,或3A4/5的可逆性也不是时间-依赖性抑制剂。Ixazomib不诱导CYP1A2,CYP2B6,和CYP3A4/5活性或相应免疫反应性蛋白水平。 NINLARO不期望产生通过CYP抑制作用或诱导作用药物-药物相互作用。

(5)基于转运蛋白的相互作用

伊沙佐米(ixazomib)是P-gp低亲和底物。Ixazomib不是BCRP,MRP2或肝OATPs的底物。 Ixazomib不是P-gp,BCRP,MRP2,OATP1B1,OATP1B3,OCT2,OAT1,OAT3,MATE1,或MATE2-K的抑制剂。伊沙佐米(ixazomib)期望是不引起转运蛋白-介导药物-药物相互作用。


十四、非临床毒理学

癌发生,突变发生,生育力受损

(1)在一个细菌回复突变试验(Ames试验)Ixazomib不是致突变剂。在人外周血淋巴细胞体外致断裂试验Ixazomib被考虑阳性。但是,在体内,在一个小鼠骨髓微核试验ixazomib不是致染色体断裂和在体内小鼠comet试验阴性,在胃和肝。未用ixazomib进行致癌性研究。

(2)在大鼠和兔发育毒性研究在ixazomib母体毒性剂量以下没有显示直接胚胎胎儿毒性。没有用ixazomib进行生育力和早期胚胎发育研究和围产期毒理学研究,但在一般毒理学研究生殖组织评价。在大鼠研究直至6个月时间和在犬中直至9个月时间没有由于ixazomib处理对雄性或雌性生殖器官的影响。


十五、临床研究

在一项随机化,双盲,安慰剂-对照,多中心研究在有复发和/或难治性多发性骨髓瘤曾接受至少一个以前线治疗患者中评价伊沙佐米(ixazomib)与来那度胺和地塞米松联用的疗效和安全性。研究排除对来那度胺或蛋白体抑制剂难治性患者。

总共722例患者以一个1:1比例被随机化接受或NINLARO,来那度胺和地塞米松(N=360; NINLARO方案)联用或安慰剂,来那度胺和地塞米松联用(N=362; 安慰剂方案)直至疾病进展或不可接受毒性。按以前治疗的线数(1相比2或3),骨髓瘤国际分期系统(ISS)( I或II相比较 III期),和用一种蛋白体抑制剂以前治疗(暴露过或未暴露过)分层随机化。患者的23%(N=166) 有轻链疾病和12%(N=87)患者只有可测量的游离轻链[free light chain-measurable]疾病。

按照来那度胺处方资料在两个治疗组对所有患者建议预防血栓。在伊沙佐米(ixazomib)方案19%患者使用抗吐药和安慰剂方案为12%患者;抗病毒药分别为64%和60%,和抗组织胺分别为27%和19%。这些药物被给予患者在医生的决定作为预防和/或处理症状。

在28-天疗程的第1,8,和15天患者接受NINLARO 4 mg或安慰剂在第1至第21天加来那度胺(25 mg)和在第1,8,15,和22天地塞米松(40 mg)。有肾受损患者按照其处方资料接受一个开始剂量的来那度胺。继续治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。

表6 总结在研究中患者和疾病基线特征。基线人口统计指标和疾病特征被平衡和研究方案间有可比性。

用无进展生存(PFS)按照2011年国际骨髓瘤工作组(IMWG)共识统一的反应标准由一个盲态独立评审委员会 (IRC)根据中央实验室结果评估评价伊沙佐米(ixazomib)的疗效。每四周评估反应直至疾病进展。

伊沙佐米(ixazomib)的批准是根据伊沙佐米(ixazomib)方案与安慰剂方案的PFS比较统计学显著改善。在表7中总结PFS结果和显示在图1中。

在可评价人群中对反应者,在伊沙佐米(ixazomib)方案至反应中位时间为1.1个月和在安慰剂方案为1.9个月。在NINLARO方案中位反应时间为20.5个月和在安慰剂方案15个月。

在中位随访至23个月有372 PFS事件时进行一个非推理PFS分析。对伊沙佐米(ixazomib)方案相比较安慰剂方案风险比为0.82(95%可信区间[0.67,1.0]),和在伊沙佐米(ixazomib)方案估算中位PFS为20个月和在安慰剂方案为15.9个月。在相同时间,进行一个计划的OS分析对最终OS分析需要死亡数有35%;在伊沙佐米(ixazomib)方案有81例死亡和在安慰剂方案90例死亡。没有证实一个总生存OS获益。


十六、 处置和遗弃

(1)伊沙佐米(ixazomib)胶囊不应被打开或压碎;

(2)应避免直接接触胶囊内容物;

(3)在胶囊破裂情况中,避免胶囊内容物与皮肤或眼直接接触。如发生与皮肤接触,用肥皂和水彻底洗涤。如发生与眼接触,用水彻底地冲洗;

(4)过期未使用药物产品或废料应遗弃。


十七、贮存

(1)伊沙佐米(ixazomib)可能被贮藏在室温。不要高于30°C(86°F)。

(2)不要存贮在冰箱以免冻结;

(3)贮藏胶囊在原始包装直至直至用前。

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