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依鲁替尼(Ibrutinib)中文说明书临床完整版

浏览次数:771 分类:其它科

依鲁替尼(Ibrutinib)是美国janssen公司研发的多肿瘤治疗药物,临床上目前被批准用于套细胞淋巴瘤,慢性淋巴细胞白血病和Waldenström氏巨球蛋白血症,依鲁替尼需要在临床大夫指导下服用。本文是药代购翻译于美国FDA公司发布的依鲁替尼说明书。


一、适应证和用途

(1)套细胞淋巴瘤

为有套细胞淋巴瘤(MCL)曾接受至少一种既往治疗患者的治疗;这种适应症根据总反应率授权加速批准,继续批准这个适应证可能取决在验证性试验这临床获益的证明。

(2)慢性淋巴细胞白血病

依鲁替尼是适用为有慢性淋巴细胞白血病(CLL)曾接受至少一种既往治疗患者的治疗。

(3)慢性淋巴细胞白血病有17p缺失

依鲁替尼是适用为有慢性淋巴细胞白血病(CLL)有17p缺失患者的治疗。

(4)Waldenström氏巨球蛋白血症

依鲁替尼是适用为有Waldenström氏巨球蛋白血症(WM)患者的治疗。


二、 剂量和给药方法

详情阅读《依鲁替尼(Ibrutinib) 用法用量/服用方法》

依鲁替尼(Ibrutinib)用法用量/服用方法


三、剂型和规格

140 mg×30粒/盒;胶囊剂。


四、禁忌证

无。


五、警告和注意事项

详情阅读《依鲁替尼(Ibrutinib) 警告及注意事项》

依鲁替尼(Ibrutinib)警告和注意事项总结


六、不良反应

详情阅读《依鲁替尼(Ibrutinib)不良反应/副作用汇总》

依鲁替尼(Ibrutinib)不良反应/副作用


七、药物相互作用

依鲁替尼(Ibrutinib)是主要地被细胞色素P450酶3A代谢。

(1)CYP3A抑制剂

在健康志愿者中,酮康唑[ketoconazole],一种强CYP3A抑制剂的共同给药,增加ibrutinib的Cmax和AUC分别29-和24-倍。在临床试验中被评价最高ibrutinib剂量为12.5 mg/kg(真实剂量840 – 1400 mg)给予共28天用单次剂量AUC值为1445 ± 869 ng ⋅ hr/mL,其稳态暴露是在最高适用剂量(560 mg)所见约较大50%。

避免依鲁替尼(Ibrutinib)与强或中度CYP3A抑制剂的同时给药。对强CYP3A抑制剂使用短期(如,抗真菌和抗生素共7天或更短,如,酮康唑,伊曲康唑[itraconazole],伏立康唑[voriconazole],泊沙康唑[posaconazole],克拉霉素[clarithromycin],泰利霉素[telithromycin])抑制剂使用的时间时考虑中断依鲁替尼(Ibrutinib)治疗。避免需要慢性使用的强CYP3A抑制剂。如必须使用一种中度CYP3A抑制剂,减低依鲁替尼(Ibrutinib)剂量。患者使用同时强或中度CYP3A4抑制剂应更密切依鲁替尼(Ibrutinib)毒性的征象。

依鲁替尼(Ibrutinib)治疗期间避免柚子和Seville橙,因这些含中度CYP3A抑制剂。

(2)CYP3A诱导剂

依鲁替尼(Ibrutinib)与利福平[rifampin],一种强CYP3A诱导剂给予,ibrutinib Cmax和AUC分别减低约13-和10-倍。

避免强CYP3A诱导剂(如,卡马西平[carbamazepine],利福平,苯妥英[phenytoin]和圣约翰草)的同时使用。考虑另外有较低CYP3A诱导作用药物。


八、特殊人群中使用

(1)妊娠

妊娠类别D。

根据动物中发现,当给予妊娠妇女依鲁替尼(Ibrutinib)可能致胎儿危害。如妊娠期间使用IMBRUVICA或当用IMBRUVICA时患者成为妊娠,应忠告患者对胎儿潜在危害。

动物数据

妊娠大鼠在器官形成期时口服给予依鲁替尼(Ibrutinib),口服剂量10,40和80 mg/kg/day。Ibrutinib在剂量80 mg/kg/day伴随内脏畸形(心和主要血管)和增加植入后丢失。在动物剂量80 mg/kg/day有MCL患者暴露(AUC)约14倍和有CLL或WM患者分别每天剂量560 mg和420 mg暴露20倍。依鲁替尼(Ibrutinib)在剂量40 mg/kg/day或更大伴随胎儿体重减低。在动物中40 mg/kg/day有MCL患者每天给予剂量560 mg暴露(AUC)约6倍。

(2)哺乳母亲

不知道ibrutinib是否排泄至人乳汁。因为许多药物排泄至人乳汁和因为哺乳婴儿来自IMBRUVICA对严重不良反应潜能,应做出决定是否终止哺乳或终止药物,考虑药物对母亲的重要性。

(3)儿童使用

尚未确定依鲁替尼(Ibrutinib)在儿童患者安全性和有效性。

(4)老年人使用

为治疗MCL111例患者中,63%为65岁或以上。这些患者和较年轻患者间未观察到有效性总体差别。在老年患者中心脏不良事件(房颤和高血压),感染(肺炎和蜂窝组织炎)和胃肠道事件(腹泻和脱水)发生更频。

在研究2391例随机化患者中,61%是 ≥ 65岁。年龄组间未观察到有效性总体差别。在老年用依鲁替尼(Ibrutinib)治疗患者3级或更高不良事件发生更频(61%患者年龄 ≥ 65相比较51%较年轻患者)。

对WM被治疗63例患者中,59%是65岁或以上。这些患者和较年轻患者间未观察到有效性总体差别。老年患者中心脏不良事件(房颤和高血压),和感染(肺炎和泌尿道感染)发生更频。

(5)肾受损

经肾排泄1% ibrutinib。有肌酐清除率(CLcr) > 25 mL/min患者中Ibrutinib暴露没有改变。没有严重肾受损患者(CLcr < 25 mL/min)或用透析患者数据。

(6)肝受损

依鲁替尼(Ibrutinib)是在肝脏被代谢。在一项肝受损研究中,数据显示ibrutinib暴露增加。在有轻度(Child-Pugh类别A),中度(Child-Pugh类别B),和严重(Child-Pugh类别C)肝受损受试者与有正常肝功能受试者比较,单次剂量给药后,ibrutinib的AUC增加2.7-,8.2-和9.8-倍。未曾在有肝受损患者中评价依鲁替尼(Ibrutinib)的安全性。

需要时监视患者IMBRUVICA毒性的征象和遵循剂量调整指导原则。建议中度或严重肝受损(Child-Pugh类别B和C)患者不要给依鲁替尼(Ibrutinib)。

(7)有生殖潜能的女性和男性

忠告妇女服用依鲁替尼(Ibrutinib)时避免成为妊娠因为依鲁替尼(Ibrutinib)可能致胎儿危害。

(8)血浆置换

在有WM患者中高粘稠症的处理可能包括用依鲁替尼(Ibrutinib)治疗前和期间血浆置换。不需要调整依鲁替尼(Ibrutinib)给药。


九、一般描述

依鲁替尼(Ibrutinib)是一种Bruton的酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂。它是一种白色至灰白色固体有经验式C25H24N6O2和分子量440.50。Ibrutinib易溶于二甲基亚砜,溶于甲醇和实际上不溶于水。

化学名为 1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidinyl]-2-propen-1-one和有以下结构:

依鲁替尼(Ibrutinib)胶囊为口服给药以白色不透明胶囊供应含140 mg ibrutinib作为活性成分。每粒胶囊还含以下无活性成分:羧甲基纤维素钠,硬脂酸镁,微晶纤维素,月桂酸硫酸钠。胶囊壳含明胶,二氧化钛和黑墨汁。每粒白色不透明胶囊用黑墨汁标记有“ibr 140 mg”。


十、临床药理学

(1)作用机制

依鲁替尼(Ibrutinib)是一个小分子的BTK抑制剂。依鲁替尼(Ibrutinib)与BTK活性部位中半胱氨酸残基形成共价键,导致BTK酶活性的抑制作用。BTK是B-细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的一个信号分子BTK在信号的作用通过B-细胞表面受体导致对B-细胞交易[trafficking],趋化,黏附所需通路的激活。非临床研究显示ibrutinib在体内抑制恶性B-细胞增殖和生存以及体外细胞迁移和底物粘附。

(2)药效动力学

在有复发性B-细胞淋巴瘤患者中依鲁替尼(Ibrutinib)剂量 ≥ 2.5 mg/kg/day后(≥ 175 mg/day对平均体重70 kg)观察到在外周血单核细胞中BTK活性位点> 90%占领至24小时。

(3) 药代动力学

①吸收

依鲁替尼(Ibrutinib)口服给药后被吸收有中位Tmax为1至2小时。Ibrutinib暴露增加随剂量至840 mg。在560 mg观察到患者稳态AUC(均数 ± 标准差)为953 ± 705 ng⋅h/mL和在420 mg患者中为680 ± 517 ng⋅h/mL。与食物给药和过夜空腹给ibrutinib比较ibrutinib Cmax和AUC分别增加约2至4-和2-倍。

②分布

在体外ibrutinib与人血浆蛋白的可逆性结合为97.3%在50至1000 ng/mL范围无浓度依赖性。稳态分布容积(Vd,ss )为683 L,而稳态表观分布容积(Vd,ss /F)为约10000 L。

③代谢

对ibrutinib代谢是消除主要途径。它被代谢为几种代谢物主要地通过细胞色素P450,CYP3A,和次要程度被CYP2D6。活性代谢物,PCI-45227,是一种二氢二醇代谢物有对BTK有比ibrutinib较低约15倍的抑制性活性。在稳态时PCI-45227的均数代谢物与母体比值范围是1至2.8。

④消除

在空服和进食条件静脉清除率分别为62和76 L/h。与高首过效应一致,在空服和进食条件表观口服清除率分别为约2000和1000 L/h。Ibrutinib的半衰期是4至6小时。

依鲁替尼(Ibrutinib)主要地以代谢物形式,主要地通过粪消除。在健康受试者中单次口服给予放射性标记[14C]-ibrutinib后,约90%的放射性在168小时内被排泄,多数(80%)在粪中被排泄和在尿中排泄低于10%。未变化ibrutinib约占粪中放射性标记排泄产物的1%和尿中无。给药其余是代谢物。

⑤年龄

年龄(37至84岁)不改变ibrutinib全身清除率。

⑥性别

性别不改变ibrutinib全身清除率。

⑦肾受损

依鲁替尼(Ibrutinib)经肾不显著;代谢物的尿排泄是 < 10%剂量。肌酐清除率 > 25 mL/min对暴露于IMBRUVICA无影响。没有严重肾受损患者(CLcr < 25 mL/min)或用透析患者数据。

⑧肝受损

依鲁替尼(Ibrutinib)是在肝中被代谢。在一项肝受损试验中,在非-癌症受试者中给予单剂量140 mg的IMBRUVICA。在有轻度(n=6),中度(n=10)和严重(n=8)肝受损受试者Ibrutinib AUC相对于有正常肝功能受试者分别增加2.7-,8.2-和9.8-倍。在有轻度,中度和严重肝受损受试者依鲁替尼(Ibrutinib)Cmax相对于有正常肝功能受试者分别增加5.2-,8.8和7.0-倍。


十一、药物相互作用

(1)依鲁替尼(Ibrutinib)与CYP3A抑制剂的共同给药

在一项18例健康,空房志愿者序贯设计试验,在第1天单独给予单次剂量120 mg IMBRUVICA 和第7天给予单次剂量40 mg IMBRUVICA与400 mg酮康唑联用(在第4-9天每天给予)。酮康唑 增加ibrutinib剂量归一化Cmax和AUC分别29-倍和24-倍。用空服条件模拟表明中度CYP3A抑制剂地尔硫卓[diltiazem]和红霉素[erythromycin]可能增加ibrutinib的AUC 5-至8-倍。

(2)依鲁替尼(Ibrutinib)与CYP3A诱导剂的共同给药

来自一项专门致力药物相互作用试验PK数据显示利福平(一种强CYP3A诱导剂)减低ibrutinib Cmax和AUC超过13-和10-倍。用生理学药代动力学[PBPK]模拟提示中度 CYP3A诱导剂(依非韦伦[efavirenz])可能减低ibrutinib的AUC至3-倍。

(3)依鲁替尼(Ibrutinib)与CYP底物的共同给药

体外研究表明ibrutinib(I/Ki < 0.07用均数Cmax在560 mg时)和PCI-45227(I/Ki< 0.03)在临床剂量时是不像是任何主要CYPs抑制剂。在体外Ibrutinib和PCI-45227两者都是CYP450同工酶弱诱导剂。

(4)依鲁替尼(Ibrutinib)与转运蛋白底物的共同给药

在体外研究表明ibrutinib不是p-糖蛋白(P-gp)的底物。全身ibrutinib在临床剂量不像是P-gp的抑制剂([I] 1/Ki < 0.1)。但是,由于口服给药后较高局部浓度在GI道它对P-gp底物可能有影响。口服狭窄治疗指数P-gp底物的共同给药(如,地高辛)与IMBRUVICA可能增加其血浓度。


十二、非临床毒理学 (癌发生,突变发生,生育力受损)

未曾用依鲁替尼(Ibrutinib)进行致癌性研究。

在一项细菌致突变(Ames)试验依鲁替尼(Ibrutinib)没有致突变性,在哺乳动物(CHO)细胞一项染色体畸变试验不是致染色体断裂,在小鼠中一项体内骨髓微核试验在剂量至2000 mg/kg也没有致染色体断裂。

尚未在动物中进行生育力研究。在大鼠和犬中进行一般毒理学研究,口服给予依鲁替尼(Ibrutinib)对生殖器官没有导致不良效应。


 十三、临床研究

一、套细胞淋巴瘤

在111例既往被治疗患者一项开放,多中心,单臂试验评价接受至少一种既往治疗有MCL患者IMBRUVICA的安全性和疗效。 中位年龄为68岁(范围,40至84岁),77%为男性,和92%为高加索人。在基线时,89%患者有一个基线ECOG性能状态0或1。自诊断中位时间为42个月,和既往治疗中位数为3个(范围,1至5个治疗),包括11%用既往干细胞移植。在基线筛选时,39%受试者有至少一个肿瘤≥ 5 cm,49%已涉及骨髓,和54%涉及淋巴结外。

(1)依鲁替尼(Ibrutinib)在560 mg每天一次口服给予直至疾病进展或不可接受毒性。按照修订的国际工作组(IWG)对非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)标准评估肿瘤反应。在这项研究中主要终点was 研究者评估总反应率(ORR)。表9中显示对依鲁替尼(Ibrutinib)反应。

一个独立评审委员会(IRC)进行独立阅读和解释影像扫描。IRC审评证实ORR为69%。 至反应中位时间为1.9个月。

(2)淋巴细胞增多

在MCL研究中开始用依鲁替尼(Ibrutinib),33%患者发生淋巴细胞计数短暂增加(即,从基线增加 ≥ 50%和淋巴细胞绝对计数高于5,000/µL)。在依鲁替尼(Ibrutinib)治疗的头几周期间发生孤立淋巴细胞增多发作和中位8周解决。

二、慢性淋巴细胞白血病

在一项无对照试验和一项随机对照试验曾接受至少一种既往治疗有CLL患者依鲁替尼(Ibrutinib)证实安全性和疗效。

(1)研究1

在48例既往被治疗过CLL患者进行一项开放,多中心试验。中位年龄为67岁(范围,37至82岁),71%是男性,和94%是高加索人。所有患者有基线ECOG性能状态0或1。自诊断中位时间为80个月和既往治疗中位数为4个(范围,1至12个治疗)。在基线时,46%受试者有至少一个肿瘤 ≥ 5 cm。

依鲁替尼(Ibrutinib)口服给予420 mg每天一次直至疾病进展或不可接受毒性。用修饰版本的国际工作组对CLL标准由独立神评委员会评估ORR和DOR。ORR为58.3%(95% CI: 43.2%,72.4%),所有部分缓解。没有患者实现完全缓解。DOR的范围从5.6至24.2+个月。未达到中位DOR。

(2)研究2

在有既往被治疗CLL或SLL患者中进行一项随机化,多中心,开放3期IMBRUVICA相比较奥伐单抗研究。患者(n=391)被随机化1:1接受或IMBRUVICA 420 mg每天直至疾病进展,或不可接受毒性或奥伐单抗在初始剂量300 mg,接着一周后每周剂量2000 mg共7剂和然后每4周工另外4剂。57例患者随机化至奥伐单抗进展后交叉至接受IMBRUVICA。中位年龄为67岁(范围,30至88岁),68%为男性,和90%为高加索人。所有患者有基线ECOG性能状态0或1。试验纳入373例有CLL患者和18例有SLL患者。自诊断中位时间为91个月和既往治疗中位数为2(范围,1至13个治疗)。在基线时,58%患者有至少一个肿瘤 ≥ 5 cm。32%患者有17p缺失。

独立评审委员会(IRC)按照IWCLL标准评估无进展生存(PFS)表明死亡或进展的风险统计显著减低78%。总生存(OS)的分析显示对在IMBRUVICA臂中患者死亡风险统计显著减低57%。表10中显示对研究2疗效结果和在图1和2中分别显示对PFS和OS的Kaplan-Meier曲线。

 

图1:在研究2中无进展生存的Kaplan-Meier曲线(意向治疗ITT人群)

图2:在研究2中总生存的Kaplan-Meier曲线(ITT人群)

(3)有17p缺失的CLL (del 17p CLL)

研究2包括127例有17p缺失(del 17p CLL)患者。中位年龄是67岁(范围,30至84岁),62%为男性,和88%是高加索人。所有患者有一个基线ECOG性能状态0或1。由IRC评估PFS和ORR。表11中显示对del 17p CLL的疗效结果。

淋巴细胞增多

在CLL研究中在77%患者开始用IMBRUVICA,发生淋巴细胞计数增加(即,从基线增加 ≥ 50%和淋巴细胞绝对计数高于5,000/µL)。IMBRUVICA治疗的头一个月期间发生孤立的淋巴细胞增多发作和中位数23周解决(范围 1 − 104+周)。

三、 Waldenström氏巨球蛋白血症(WM)

在63例既往被治疗患者一项开放,多中心,单臂试验评价依鲁替尼(Ibrutinib)在WM中安全性和疗效。中位年龄为63岁(范围,44至86岁),76%为男性,和95%是高加索人。所有患者有基线 ECOG性能状态0或1。自诊断中位时间为74个月,和既往治疗的中位数为2个(范围,1至11个治疗)。在基线时,中位血清IgM值为3.5 g/dL(范围,0.7至8.4 g/dL)。

依鲁替尼(Ibrutinib)口服给予在420 mg每天一次直至疾病进展或不可接受毒性。由研究者和一个独立评审委员会(IRC)用来自Waldenström氏巨球蛋白血症的国际工作组采用标准评估反应。在表12中显示反应,被定义为部分缓解或更佳每IRC。

至反应中位时间为1.2个月(范围: 0.7-13.4个月).


十四、贮存和处置

贮存瓶在室温20°C至25°C(68°F至77°F)。

外出允许15°C和30°C间(59°F至86°F)。

保留在原始包装直至分发。

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