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新型冠状病毒(COVID-19)肺炎诱发肺纤维化治疗药物研究

浏览次数:544 分类:临床指南

本文摘录《中华结核和呼吸杂志》,是首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科詹曦团队发表,原文标题为《新型冠状病毒肺炎炎症后肺纤维化的现状与思考》,药代购仅就主要该论文摘录及导语进行修改,供新冠肺炎研究同仁们参考。

《新型冠状病毒肺炎炎症后肺纤维化的现状与思考》

全球新冠肺炎疫情除了个别国家基本都得到控制,已经出院的新冠肺炎患者目前正在随访之中,而多数患者在出院时都有不同程度的炎症后肺纤维化,重症患者的炎症后肺纤维化情况尤为显著,因此,痊愈出院患者的康复问题需要得到医务工作者的重视。

一、炎症后肺纤维化

肺纤维化是各种原因导致的以肺泡损伤、肺泡上皮过度修复、成纤维细胞增殖、大量细胞外基质沉积、肺组织结构破坏为特征的间质性肺脏改变。患者可有不同程度的活动后呼吸困难、干咳,胸部CT影像可见不同程度肺网格影,肺功能表现为限制性通气功能障碍和弥散功能降低,是致使患者生活质量下降、致残的重要原因之一。中老年发病、病因不明、胸部影像和组织病理学表现为普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonitis,UIP)的疾病称之为特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF),年发病率为(13.4~202)/100 000,随年龄增长而增长;结缔组织病(connective tissue disease,CTD)、环境因素(如石棉肺和慢性过敏性肺炎)、结节病均为常见的导致肺纤维化的原因,发病率则与IPF相当。肺炎,尤其是重症肺炎,也是导致肺纤维化的常见原因。国际疾病分类9(ICD-9)编码将其归入炎症后纤维化(postinflammatory pulmonary fibrosis,PPF), ICD-9编码为515。来自美国基于人群的研究(population based study)提示,炎症后纤维化的发生率较IPF高,是IPF的11倍,或者至少与IPF相当。发表在2019年的一项基于人群的回顾性队列研究,以局灶性纤维化性肺脏改变为表现的PPE的发生率高达20.2%(362/1789),而IPF的发生率为4%(71/1789)。

二、新冠肺炎的炎症后纤维化影像学表现

笔者分析了60余例新冠肺炎患者入院时和出院前的CT影像,按照《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》标准,普通型新冠肺炎患者PPF发生率高达70%,重症肺炎患者出院时PPF为100%;80%的患者出院时仍有活后气短,目前出院患者均在随访中。

急性期时,新冠肺炎多表现为多叶多段的磨玻璃影和斑片实变影,部分病变类似于机化性肺炎(organizing pneumonia,OP)样改变;重症患者可见弥漫的磨玻璃影,尸体肺小标本病理和尸检病理均提示弥漫性肺泡损伤(diffuse alveolar damage,DAD)。痊愈期可见网格影和牵拉性支气管扩张,即肺纤维化改变,部分患者表现为UIP样改变(图1,图2);部分患者可见沿支气管血管束分布的斑片实变影,胸膜不受累,即非特异性间质性肺炎(NSIP)样改变(图3,图4)。若累及叶段多,则对肺功能影响大,是对患者进一步康复的挑战。

1例62岁女性重症新冠肺炎患者胸部CT,起病时(图1)可见双下肺实变与渗出;治疗38 d后痊愈出院前(图2)可见网格影、牵拉性支气管扩张及蜂窝样改变,病变双下肺分布为主,符合UIP样改变。

1例48岁女性重症新冠肺炎患者胸部CT,起病时(图3)可见斑片分布的磨玻璃影,边界清晰;治疗20 d后痊愈出院前(图4)可见磨玻璃影及牵拉性支气管扩张,胸膜下未受累,符合NSIP样改变

新冠肺炎是一个全新的疾病,尽管疫情得到了控制,但我们对其疾病行为还知之甚少,尤其对于其炎症后肺纤维化的病理生理转归更是缺乏经验。新冠肺炎的PPF可否自愈,还是会持续进展、肺功能持续下降,这些问题只能通过出院后的随访来回答。目前能借鉴的经验,是严重急性呼吸综合征(SARS)患者在出院后一年时仍存在一定的炎症后肺纤维化和肺功能损失,我们需未雨绸缪,对新冠肺炎痊愈者加强随访,必要时对炎症后肺纤维化尽早干预,也需要开展前瞻性的药物研究。距2003年的SARS疫情已经过去了17年,学者们对肺纤维化的发病机制已经有了更为深入的认识,不同原因导致的肺纤维化的药物治疗也已经有了循证医学证据,抗纤维化药物已经在国内获批上市并用于治疗。凡事预则立,能否使新冠肺炎后PPF的患者从现有的抗肺纤维化药物中获益,正是我们需要探索的问题。

三、SARS、中东呼吸综合征(MERS)后的炎症后肺纤维化研究

各种病毒感染导致的肺炎均会遗留炎症后肺纤维化。在SARS-Cov(SARS冠状病毒)导致的重症SARS尸检病理提示,所有病例均有DAD,有透明膜形成及肺泡内出血,并且可见肺纤维化,有肺泡间隔和间质增厚,成纤维细胞或成肌纤维细胞病灶的形成。2004年一项对258例SARS痊愈出院后随访的临床研究结果提示,出院时有53例合并DLCO异常,其中51例动态随访影像学和肺功能,40例有肺部影像学(X线胸片或胸部CT)的肺纤维化改变,1个月复查肺功能时41例(80%)有DLCO的改善,影像学好转则为22例(55%)。来自中国的其他中心的队列研究结果则提示,SARS患者在出院5周后,62%的患者胸部CT仍提示有肺纤维化。2004年发表的一项研究结果提示,对19例SARS痊愈出院患者进行1个月的随访,随访时的胸部CT显示有网格影即肺纤维化的患者占63.2%(12/19),且随访时的呼吸困难评分、限制性通气功能障碍及弥散功能障碍均较无肺纤维化的患者显著。2005年发表的一项样本量更大、随访时间更长的队列研究结果提示,SARS患者痊愈出院时有27.3%(85/311)有肺脏弥散功能受损,21.5%(67/311)有影像学上的肺纤维化,其中有40例患者在长达1年的4次随访中,有20例患者(50%)仍有肺功能的异常。

同为冠状病毒家族、引起MERS的MERS-Cov,导致肺脏感染后,同样会遗留肺纤维化。2017年的一项队列研究结果提示,36例出院的MERS患者,在出院后随访的230 d内(中位随访时间43 d),33%(12/36)的X线胸片仍有肺纤维化,与无肺纤维化的MERS痊愈患者相比,MERS导致的炎症后肺纤维化患者有着更长的ICU住院天数,更高龄,以及更高的乳酸脱氢酶峰值(P<0.05)。

四、炎症后肺纤维化的治疗

肺炎的痊愈期可发生各种肺脏改变,其中感染后闭塞性支气管炎、感染后机化性肺炎和炎症后肺纤维化是主要表现形式。感染后闭塞性细支气管炎主要见于儿童,感染后机化性肺炎多见于成人,对糖皮质激素疗效好。糖皮质激素被经验性的用于炎症后纤维化的治疗,但目前并无研究报道其有效性。由于糖皮质激素的抗炎作用,曾被用于治疗SARS-Cov和MERS-Cov导致的重症肺炎,然而对接受激素治疗的SARS患者的临床资料进行回顾性分析发现,尽管糖皮质激素组年龄更轻,合并基础疾病少,但不良预后更多,增加患者入住ICU的风险、病死率。同为冠状病毒感染的MERS,应用糖皮质激素不改善病死率,并会延迟病毒核酸的清除。

因此,SARS-Cov和MERS-Cov导致的重症病毒性肺炎急性期,糖皮质激素的使用是有争议的,而对于病毒性肺炎痊愈后的炎症后肺纤维化,糖皮质激素也未被推荐使用,目前亦无其他药物治疗的循证医学推荐。

五、肺纤维化治疗

新冠肺炎的炎症后肺纤维化,能否借鉴现有的肺纤维化治疗思路与经验?在此简略的回顾一些文献与临床研究结果。不同病因导致的肺纤维化,在病理生理机制上殊途同归,都会有肺泡上皮的损伤与过度修复、肌成纤维细胞的活化、胶原分泌与细胞外基质的沉积,以及TGF-β、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等一系列相关的信号通路的活化参与,在CT影像上表现为网格影、肺功能检查有限制性通气功能障碍和弥散功能下降,这也是临床试验研究开展的前提基础。2017年发表的研究显示,以SARS-Cov感染小鼠的肺纤维化模型证实了表皮生长因子受体(EGFR)这一信号通路的参与。

2013年的特发性间质性肺炎分类,除了病理分类之外,更以疾病行为对这一组疾病进行了分类,分为可逆、可逆但有进展风险、稳定、进展但有可能稳定、进展且不可逆这5种[21]。病理分类固然重要,但由于病理诊断并非易于获得,以疾病行为(即肺纤维化是否进展、肺功能是否持续下降)作为判定病情和选择药物治疗的标准更为务实。作为治疗IPF的药物,分别为:

(1)吡非尼酮(艾思瑞)

吡非尼酮是一类多效性的吡啶化合物,具有抗炎、抗纤维化和抗氧化特性。在动物和体外实验中,吡非尼酮能够抑制重要的促纤维化和促炎细胞因子,抑制成纤维细胞增殖和胶原沉积。

吡非尼酮(印度CIPLA公司 200mg×30片/盒)

(2)尼达尼布(维加特)

尼达尼布是一类多靶点的络氨酸激酶抑制剂,作用靶点包括肺纤维化形成过程中的血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)相关的信号通路。

维加特(德国勃林格殷格翰 100mg/150mg×60粒)

然而,IPF只是肺纤维化的病因之一,其他原因引起的肺纤维化(如类风湿关节炎相关肺纤维化、慢性过敏性肺炎、纤维化型结节病、未能分类的间质性肺炎、药物相关肺损害)同样在疾病行为上与IPF有相似之处,即病情随时间进展,肺功能持续下降并致死、致残。针对临床实践的需求,目前已经开展的抗纤维化药物治疗非IPF的肺纤维化的临床试验有uILD研究和INBIULD研究。 “未能分类的间质性肺炎(unclassifiable idiopathic interstitial pneumonias)”这一疾病概念来自2013年的特发性间质性肺炎分类,特指经过一系列影像学及病理学评估仍不能分类至其他类型的ILD的一组独立疾病。队列研究结果提示,不能分类的间质性肺炎占所有ILD的10%,并且肺功能在诊断后会逐年下降,生存率优于IPF,但较其他的非IPF的ILD更差,且FVC下降的速率越快,患者生存率越差。

一项多中心、双盲、随机对照的2期临床研究(uILD研究)结果提示,对于不能分类的间质性肺炎,使用吡非尼酮(2403 mg/d)治疗24周,较安慰剂能显著延缓FVC的下降(-17.8 ml vs -113 ml,P=0.002)[25]。一项多中心、双盲、随机对照的3期临床研究(INBUILD研究)结果则提示,对于非IPF的进展型肺纤维化(包括了慢性过敏性肺炎、纤维化型NSIP、不能分类的间质性肺炎、类风湿关节炎相关ILD、系统性硬化相关ILD、混合结缔组织病相关ILD、环境或药物暴露相关ILD),尼达尼布(150 mg,2次/d)治疗52周,相比安慰剂组能显著延缓FVC下降(-80.8 ml vs -187.8 ml,P<0.002)。使用吡非尼酮(2403 mg/d)治疗非IPF肺纤维化(包括胶原血管病相关肺纤维化、纤维化型NSIP、慢性过敏性肺炎、石棉肺)的随机、双盲、安慰剂对照、平行的2期临床(RELIEF研究)研究则正在进行。

六、小结

对于新冠肺炎这一全新的疾病,无论是急性期还是痊愈后的肺纤维化期,治疗上均无先例可循,只能从类似疾病中寻找共同的基本的病理学规律,开展基础与临床研究,最终使得患者获益。至今对于新冠肺炎的病理描述报道仍非常少,仅有来自尸体肺的小标本病理和两例尸检病理提示了DAD的存在,而这一病理特征也同样见于SARS患者尸检,这说明不同的冠状病毒在引起重症肺炎时的病理有相同之处。因此,SARS的炎症后肺纤维化是否同样会出现在新冠肺炎痊愈者中,并导致其肺功能的持续损失,是我们不能掉以轻心的问题,需在患者出院后给予严密随访。

现在家用便携式肺功能仪已经被广泛用于支气管哮喘的峰流速监测,也可用其测量用力肺活量(FVC),在配合良好的患者,FVC可靠且重复性高,已经被用于肺纤维化患者的药物临床试验。我们已经观察到目前新冠肺炎患者痊愈时的炎症后肺纤维化,能否使用便携式肺功能仪对患者的FVC进行便捷有效的监测,能否使用安全有效的药物对炎症后肺纤维化进行治疗,期待随访研究给出答案。呼吸专科和康复医师应联合起来,利用现有的医疗资源和技术,对新冠肺炎患者进行全方位的照护。

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