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特罗凯 (印度NATCO公司 150mg×30粒/盒)

浏览次数:1427 分类:肿瘤,罕见病

特罗凯(厄洛替尼)是意大利Roche公司研发的治疗局部晚期或转移的非小细胞肺癌药物,临床证明特罗凯对肺腺癌,肺鳞癌,肺癌脑转移也有较好的治疗效果。

 

印度NATCO公司生产的厄洛替尼图册

 


生产企业:印度NATCO PHARMA LIMTED公司
商标:Erlonat
规格:150mg×30粒/盒
通用名(中文商标):厄洛替尼(特罗凯)
贮藏:30℃以下
有效期:24个月
化学名称:N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐
分子量:429.90
分子式:C22H23N3O4•HCl
性状:白色片


适应症
特罗凯(厄洛替尼)适用于既往接受过至少一个化疗方案(卡铂+紫杉醇或者吉西他滨+顺铂)失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的治疗。


用法用量

特罗凯(厄洛替尼)必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用

一、特罗凯(厄洛替尼)单药用于非小细胞肺癌(NSCLC)的推荐剂量为150mg/日。
二、患者应至少在进食前1小时或进食后2小时服用。
三、应持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。
四、目前尚无证据表明进展后继续治疗能使患者生存期受益。


剂量调整

一、临床证实吸烟会导致特罗凯(厄洛替尼)暴露量降低50-60%。吸烟的非小细胞肺癌(NSCLC)的特罗凯(厄洛替尼)最大耐受剂量为300mg。给予继续吸烟患者高于推荐起始剂量特罗凯(厄洛替尼)的疗效和长期安全性(14天)尚未确证。若特罗凯(厄洛替尼)用量已提高,患者停止吸烟后应立即减少至批准的起始剂量。

二、患者出现新的急性发作或进行性的肺部症状,如呼吸困难、咳嗽和发热,应暂停特罗凯(厄洛替尼)治疗进行诊断评估。如果确诊是ILD(间质性肺病),则应停用特罗凯(厄洛替尼),并给予适当的治疗。

三、腹泻通常可用洛哌丁胺控制。严重腹泻洛哌丁胺无效或出现脱水的患者需要剂量减量和暂时停止治疗。严重皮肤反应的患者也需要剂量减量和暂时停止治疗。

四、如果必须减量,厄洛替尼应该每次减少50mg。

五、治疗前使用CYP3A4诱导剂利福平可减少特罗凯(厄洛替尼) AUC的2/3。应考虑使用无CYP3A4诱导活性的其他可替代治疗。如果没有可替代的治疗,应考虑高于150mg的特罗凯(厄洛替尼)的剂量。如果特罗凯(厄洛替尼)的剂量上调了,则停止利福平或其他诱导剂时剂量应减少。其他CYP3A4诱导剂包括但不限于利福布汀、利福喷丁、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草,如果可能也应避免使用这些药物。

六、同时使用CYP3A4强抑制剂如阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素(TAO)和伏立康唑等药物时应考虑剂量减量,否则可出现严重的不良事件。

七、特罗凯(厄洛替尼)的清除在肝脏代谢和胆道分泌。因此特罗凯(厄洛替尼)应慎用于肝脏功能障碍的患者。如果出现严重的不良反应应考虑特罗凯(厄洛替尼)减量或暂停。

八、尚未进行肾损伤患者(血清肌酐浓度]1.5 x ULN)的疗效和安全性研究。基于药代动力学数据,轻度或中度肾损伤患者不需要剂量调整。不推荐严重肾损伤患者使用特罗凯(厄洛替尼)。


禁忌

对特罗凯(厄洛替尼)及成份过敏者禁用。


不良反应

一、由于临床试验进行的条件有很大不同,因此无法直接将一个药物临床试验与另一个药物临床试验中的不良反应发生率进行比较,也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

(1)特罗凯(厄洛替尼)的安全性评估是基于1200 多例至少接受过一次150mg特罗凯(厄洛替尼)单药治疗患者的数据和300 多例接受过特罗凯(厄洛替尼)100mg 或150mg 联合吉西他滨治疗患者的数据,以及1228例接受特罗凯(厄洛替尼)联合化疗患者的数据。

(2)来自于临床试验中特罗凯(厄洛替尼)单药或联合化疗报告的不良反应(ADR)发生率至少10%(特罗凯组)且较对照组高(3%)的不良反应。

(3)服用特罗凯(厄洛替尼)治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌和其它晚期实体肿瘤的患者中有报告严重的不良反应,包括致命的事件。

特罗凯(厄洛替尼)单药治疗肺癌

一、非小细胞肺癌(NSCLC)维持治疗

(1)一项双盲、随机、安慰剂对照的III 期研究(BO18192)中,889 例复发或转移的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者接受一线标准铂类为基础的化疗后接受特罗凯(厄洛替尼)150mg 每天一次或安慰剂治疗,持续直至出现疾病进展、不可接受的毒性或死亡事件为止。特罗凯(厄洛替尼)治疗组报告的最频繁的不良反应为皮疹和腹泻(所有级别,分别为49%和20%),大多数为I/II 级,可控制的,无须干预治疗。III 级的皮疹和腹泻分别为6% 和1.8%。没有观察到IV 级的皮疹或腹泻。因为皮疹和腹泻导致特罗凯(厄洛替尼)停药的的患者百分比分别为1% 和[1%。因为皮疹和腹泻需要进行剂量调整(中断或减量)的患者百分比8.3%和3%。在发生皮疹的特罗凯(厄洛替尼)治疗患者中,两周内发生皮疹者占66%,在一个月内发生者占81%。

(2)在维持治疗研究中,接受特罗凯(厄洛替尼)单药治疗的患者出现了肝功能检查异常(包括丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和胆红素升高)。特罗凯(厄洛替尼)组和安慰剂组治疗患者发生2 级(]2.5 – 5.0 x ULN) ALT 升高的患者分别占2%和1%,3 级(]5.0 – 20.0 x ULN) ALT升高的患者分别占1%和0%。特罗凯(厄洛替尼)治疗组出现2 级(]1.5-3.0 x ULN)和3 级 (]3.0-10.0 xULN)胆红素升高的患者分别占4%和[1%,与之相比,这两事件在安慰剂组均[1%。若肝功能出现严重变化,则应中断或停止特罗凯(厄洛替尼)给药。

二、非小细胞肺癌(NSCLC)二/三线治疗

(1)一项随机、双盲、安慰剂对照的III 期研究(BR.21)中,731 例既往至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者按2:1 的比例随机接受每日一次口服特罗凯(厄洛替尼)150mg或者安慰剂治疗,直到疾病进展或有不能接受的毒性反应。

(2)最常见的不良反应是皮疹(75%)和腹泻(54%)。程度多为I 级或II 级,无需干预即可获得控制。特罗凯(厄洛替尼)治疗的患者III/IV 级皮疹和腹泻发生率分别为9%和6%。特罗凯(厄洛替尼)治疗的患者因皮疹或腹泻而终止试验的比例均为1%。分别有6%和1%的患者因皮疹和腹泻需要减量。出现皮疹的中位时间为8 天,出现腹泻的中位时间为12 天。

(3)特罗凯(厄洛替尼)150mg 单药治疗的NSCLC 患者中可观察到肝功能检查异常(包括谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和胆红素升高)。升高主要为一过性或与肝脏转移有关。特罗凯(厄洛替尼)和安慰剂治疗患者出现II 级ALT 升高(]2.5-5.0 倍正常上限)分别为4%和1%。特罗凯(厄洛替尼)治疗患者中未出现III 级ALT 升高(]5.0-20.0 倍正常上限)。肝功能异常严重时要考虑剂量减量或暂停治疗。

(4)在一项特罗凯(厄洛替尼)单药治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的单组、非对照国际多中心临床研究(TRUST)的中期分析中,总结了6578 例患者的安全性数据,结果没有发现新的安全性信号。厄洛替尼治疗相关的皮疹发生率为71%,其中III/IV 级皮疹为12%。特罗凯(厄洛替尼)严重不良反应的发生率为4%。有5%的患者因不能耐受不良反应而提前终止特罗凯(厄洛替尼)治疗;在509 例入选的中国患者中,皮疹发生率为84%,III/IV 级皮疹的发生率为4%。仅3 例([1%)患者出现特罗凯(厄洛替尼)治疗治疗相关的严重不良反应。6 例(1%)患者因不良反应提前了终止特罗凯(厄洛替尼)治疗。

三、特罗凯(厄洛替尼)联合化疗

(1)一项对照临床试验(PA.3)中,569 例局部晚期不可手术切除的或转移性胰腺癌患者按1:1 比例随机接受特罗凯(厄洛替尼)(100 mg 或 150 mg) 或安慰剂联合吉西他滨IV(1000 mg/m2,周期1——第1, 8, 15, 22, 29, 36 和43 天给药,8 周为一周期;周期2 及以后周期中,第 1, 8和15 天给药,4 周为一周期)。特罗凯(厄洛替尼)每日口服直至疾病进展或不可接受的毒性。主要终点是生存期,次要终点是缓解率和无进展生存期。缓解时间也予以观察。共285 例患者接受厄特罗凯(厄洛替尼)联合吉西他滨治疗(261 例患者在100mg 组,24 例患者在150mg 组),284 例患者接受吉西他滨加安慰剂治疗(260 例患者在100mg 组,24 例患者在150mg 组)。接受150mg特罗凯(厄洛替尼)治疗的患者过少,不足以得出任何结论。

(2)接受100mg特罗凯(厄洛替尼)+吉西他滨治疗的胰腺癌患者中最常见的不良反应是乏力、皮疹、恶心、食欲不振和腹泻。在特罗凯(厄洛替尼)尼+吉西他滨治疗组中,接受治疗患者III/IV 级皮疹和腹泻的发生率各为5%,中位发生时间分别为10 天和15 天,各导致2%的患者进行减量治疗,不超过1%的患者停药。150mg 组(23 例)中特定的一些不良反应,包括皮疹的发生率更高,以至减量或者停药更加频繁。

(3)在胰腺癌临床试验中,在特罗凯(厄洛替尼)吉西他滨组中10 例患者发生深静脉血栓(发生率为3.9%)。相比之下,在安慰剂/吉西他滨组中3 例患者发生深静脉血栓(发生率为1.2%)。III级或IV 级血栓事件,包括深静脉血栓的总体发生率在两个治疗组中类似:特罗凯(厄洛替尼)+吉西他滨组为11%,安慰剂+吉西他滨组为9%。

(4)特罗凯(厄洛替尼)+吉西他滨组与安慰剂+吉西他滨组相比,III 级或IV 级血液学实验室毒性未见差异。

(5)在特罗凯(厄洛替尼)+吉西他滨组中发生率在5%以下的严重不良反应(≥ NCI-CTC III 级)包括昏厥、心律不齐、肠梗阻、胰腺炎、溶血性贫血包括血小板减少引起的微血管溶血性贫血、心肌梗塞/心肌缺血、脑血管意外包括脑出血以及肾功能不全。

(6)接受特罗凯(厄洛替尼)+吉西他滨治疗的胰腺癌患者中观察到肝功能检查异常(包括ALT、AST和胆红素升高)。最严重级别的肝功能异常。如果肝功能变化严重的话,应该考虑减少厄洛替尼的用量或者停药。以下的不良反应是在接受特罗凯(厄洛替尼) 150mg 单药治疗或者特罗凯(厄洛替尼)100mg 或150mg 与吉西他滨联合治疗的患者中观察到的。

(7)胃肠道异常:

①特罗凯(厄洛替尼)治疗组有胃肠道穿孔报告,但不常见(少于1%),部分病例产生致命的后果。

②消化道出血的病例报道常见(包括部分死亡病例),一些与同时服用华法林有关国际标准化比值(INR)升高和出血可能部分)。这些报道包括消化器官溃疡出血(胃炎、胃与十二指肠溃疡)、呕血、便血、黑粪症以及可能的结肠炎出血。

(8)肾功能异常

有报告急性肾衰竭或肾功能不全,包括死亡,伴有或不伴有低血钾症。

(9)肝功能异常

特罗凯(厄洛替尼)的临床试验中经常观察到肝功能检查异常(包括ALT、AST、胆红素升高),PA3 研究中尤其常见。大部分为轻到中度,呈一过性或与肝转移有关。特罗凯(厄洛替尼)使用期间报告了肝功能衰竭(包括死亡)的罕见病例。混杂因素包括先前存在的肝脏疾病或合用肝毒性药物。

(10)眼疾

①接受特罗凯(厄洛替尼)治疗的患者有非常罕见的角膜溃疡或穿孔的报告。

②角膜炎和结膜炎在特罗凯(厄洛替尼)治疗中经常发生。睫毛生长异常包括:睫毛向内生长、过度生长和睫毛变粗等。

(11)呼吸道、胸部和纵隔异常

①特罗凯(厄洛替尼)治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)和其他进展性实体瘤时,有报道患者发生严重的间质性肺病(ILD 样事件包括死亡)。

②鼻衄在非小细胞肺癌(NSCLC)和胰腺癌试验中均有报道。

(13)皮肤和皮下组织异常

①接受特罗凯(厄洛替尼)治疗患者最常报告的不良反应为皮疹,一般表现为轻到中度的红斑和脓疱性丘疹,多发生或加重于身体阳光暴露部位。对于要暴露在阳光下的患者,建议穿上保护性的衣服,和/或使用防晒霜(例如含矿物质)。皮肤开裂报道常见,多不严重,大部分与皮疹和皮肤干燥有关。其它轻度的皮肤反应如色素沉着也有观察到,但不常见(少于1%)。

②已有大疱性,水泡性和剥脱性皮肤改变的报告,包括非常罕见的Stevens-Johnson 综合征/中毒性表皮坏死松解症,有些情况下是致命的。

③临床试验中有报道其它头发和指甲变化,通常不严重,例如,常见甲沟炎,罕见睫毛/眉毛变化以及脆甲和松甲。

④无论是单药治疗还是与吉西他滨联合使用,特罗凯(厄洛替尼)的安全性在女性与男性之间以及年轻人与65 岁以上老年人之间无显著差别,在白种人和亚洲患者之间也无差别。

在特罗凯(厄洛替尼)上市后观察到以下不良反应。因为这些不良反应来自不确定的样本量的自发报告,故不能可靠的估计其发生频率和药物的因果关系。

(14)胃肠道异常

胃肠穿孔

(15)肝脏异常:

在用特罗凯(厄洛替尼)单药治疗或联合化疗的患者中有报告肝衰竭。

(16)皮肤和皮下组织异常

头发和指甲变化,通常不严重,上市后监测中罕有报告,例如,多毛症、睫毛/眉毛变化、甲沟炎以及脆甲和松甲。
大疱、起泡、表皮剥落等皮肤情况也有报告,提示Stevens-Johnson 综合症/表皮坏死性松解。


注意事项

特罗凯(厄洛替尼)必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用

一、肺毒性

(1)因 非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌或其它实体瘤接受特罗凯(厄洛替尼)治疗的患者偶有报道严重间质性肺病样事件,包括致命的情况。在随机单药治疗非小细胞肺癌(NSCLC)试验中,维持治疗研究中间质性肺病样事件在特罗凯(厄洛替尼)组和安慰剂组的发生率分别为0.7%和0%,二/三线治疗研究中间质性肺病样事件的发生率(0.8%)在特罗凯(厄洛替尼)组和安慰剂组一样。在治疗胰腺癌试验中-联合吉西他滨,间质性肺病样事件的发生率在特罗凯(厄洛替尼)+吉西他滨组为2.5%,在安慰剂+吉西他滨组为0.4%。

(2)所有试验中(包括无对照组试验和联合化疗的试验)共32000 例接受特罗凯(厄洛替尼)治疗患者总的间质性肺病样事件发生率约为1.1%。

(3)怀疑为间质性肺病样事件的患者的诊断报告包括肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、肺浸润和牙槽炎。症状在服用特罗凯(厄洛替尼)后5 天至9 个月(中位时间39 天)出现。大多数病例合并有其它引起间质性肺病的因素,如同时或既往的化疗、既往放疗、之前存在的间质性肺病、转移性肺疾病或肺部感染。

(4)一旦出现新的急性发作或进行性的不能解释的肺部症状如呼吸困难、咳嗽和发热时,在诊断评价时要暂时停止特罗凯(厄洛替尼)治疗。一旦确诊是ILD(间质性肺病),则应停止特罗凯(厄洛替尼)治疗,必要时给予适当的治疗。

二、心肌梗塞/心肌缺血

在胰腺癌临床试验中,在特罗凯(厄洛替尼)/吉西他滨组中6 例患者(发生率2.3%)发生心肌梗塞/心肌缺血,其中1 例患者由于心肌梗塞死亡。相比之下,在安慰剂/吉西他滨组中3 例患者发生心肌梗塞(发生率1.2%),其中1 例由于心肌梗塞死亡。

三、血小板减少引起的微血管溶血性贫血

在胰腺癌临床试验中,在特罗凯(厄洛替尼)/吉西他滨组中2 例患者(发生率0.8%)发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。两位患者均为同时使用了特罗凯(厄洛替尼)和吉西他滨。相比之下,在安慰剂/吉西他滨组中没有发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。

四、腹泻、脱水、电解质失衡和肾衰

接受特罗凯(厄洛替尼)治疗的患者可能发生腹泻,中度或重度腹泻应给予洛哌丁胺治疗。部分患者可能需要减量。对严重或持续的脱水相关腹泻、恶心、厌食或者呕吐,患者需停药并对脱水采取适当的治疗措施。接受特罗凯(厄洛替尼)治疗的患者有肝肾综合症、急性肾衰(包括死亡)和肾功能不全报告。有些由基线肝损伤引起,有些与腹泻、呕吐和/或厌食症引起的脱水或联合化疗有关。罕有伴随低钾血症和肾衰竭(包括致命)的严重脱水发生,主要是在接受同步化疗的患者中。

对发生严重性腹泻或持续性腹泻、甚至脱水的患者,特别是存在高危险因素的患者群(例如接受同步化疗、有其它症状或疾病、或有包括年龄偏大等其它基础因素的患者群),应中断特罗凯(厄洛替尼)治疗,并采取适当措施对患者进行静脉补液。对脱水患者应在补液的同时进行肾功能及血电解质包括血钾的监测,建议定期监测有脱水风险患者的肾功能和血清电解质。

五、脑血管意外

在胰腺癌临床试验中,在特罗凯(厄洛替尼)/吉西他滨组中6 例患者(发生率2.3%)发生脑血管意外,其中出血1 次,是唯一的致命事件。相比之下,在安慰剂/吉西他滨组中没有脑血管意外。

六、肝炎、肝衰竭

特罗凯(厄洛替尼)使用期间报告了肝功能衰竭(包括死亡)的罕见病例。混杂因素包括既往肝脏疾病或合用肝毒性药物。因此,这类患者应定期进行肝功能检查。出现严重肝功能异常者应停止服用特罗凯(厄洛替尼)。在检查发现肝功能异常持续加重时,应考虑中断和/或降低剂量同时增加肝功能检查监测频率。治疗前检查正常的情况下,如果总胆红素]3 x ULN 和/或转氨酶]5x ULN ,则应中断或停止使用特罗凯(厄洛替尼)。

七、胃肠道穿孔

接受特罗凯(厄洛替尼)治疗的患者出现胃肠道穿孔的风险增加,但不常见(部分病例发生致命的后果)。同时合并使用抗血管生成药、皮质激素类药物、非甾体类抗炎药(NSAIDs)、和/或紫杉类药物为基础的化疗,或者既往有消化性溃疡或憩室疾病病史的患者风险更高。出现胃肠道穿孔的患者应永久停用特罗凯(厄洛替尼)。

八、大疱性或剥脱性皮肤改变

有报道大疱性,水泡性和剥脱性皮肤症状,包括非常罕见的Stevens-Johnson 综合征/中毒性表皮坏死松解症, 有些情况下是致命的。如患者出现严重的大疱性,水泡性和剥脱性皮肤症状,应中断或停用特罗凯(厄洛替尼)。

九、肝功能异常和肝损伤患者

(1)离体和在体实验均证明特罗凯(厄洛替尼)主要在肝脏清除。因此肝功能异常的患者特罗凯(厄洛替尼)的暴露量增加。

(2)在中度肝损伤(Child-Pugh B)患者(与显著肝肿瘤负荷有关)的药代动力学研究中,15例患者中有10 例在治疗期间或特罗凯(厄洛替尼)末次给药30 天内死亡。1 例患者死于肝肾综合征,1 例患者死于快速进展的肝功能衰竭,其余8 例死于进展性疾病。10 例死亡患者中有8 例基线总胆红素3 x ULN,这表明患有重度肝损伤,因此总胆红素3 x ULN 的患者应慎用特罗凯(厄洛替尼)。在特罗凯(厄洛替尼)治疗期间应对肝损伤(总胆红素] ULN 或Child-Pugh A, B 和C)患者进行密切监测。治疗前检查异常的情况下,若肝功能出现重度变化,总胆红素翻倍和/或转氨酶升高三倍,则应中断或停止使用特罗凯(厄洛替尼)。

十、眼部疾病

使用特罗凯(厄洛替尼)治疗有非常罕见的角膜穿孔或角膜溃疡的报道。还观察到的其他眼部异常包括异常睫毛生长、干燥性角膜结膜炎或疱疹性角膜炎,这些也是发生角膜穿孔/溃疡的危险因子。如患者出现急性眼科异常或加重例如眼睛疼痛,应中断或停用特罗凯(厄洛替尼)。

十一、国际标准化比值升高和出血可能

在接受特罗凯(厄洛替尼)治疗的患者中有报道表明,与香豆素类抗凝药包括华法林的相互作用导致国际标准化比值(INR)升高和出血事件增加,部分病例产生致命后果。应对使用香豆素类抗凝药的患者的凝血时间和INR 变化进行定期监测。

十二、对驾驶和机械操作能力的影响

尚未进行特罗凯(厄洛替尼)对驾驶和机械操作能力影响的研究,但特罗凯(厄洛替尼)对精神能力无影响。

十三、相互作用

特罗凯(厄洛替尼)可能存在有临床意义的药物-药物相互作用。

十四、特罗凯(厄洛替尼)中含有乳糖,因此患有罕见遗传病半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应使用特罗凯(厄洛替尼)。


特殊人群用药

一、胰腺癌一线治疗

在胰腺癌试验中,53%的患者小于65 岁,而47%的患者为65 岁以上。年轻或老年患者之间未见有意义的安全性和药代动力学差异。因此推荐对老年患者不需要剂量调整。

二、孕妇及哺乳期妇女用药(妊娠D类)

未在妊娠妇女中进行特罗凯(厄洛替尼)的充分、对照性研究。生育期妇女服用特罗凯(厄洛替尼)期间应避免妊娠。在治疗期间和治疗完成后至少2周应充分避孕。只有认为母亲的受益大于对胎儿的危害妊娠女性才能继续治疗。如果妊娠期间使用特罗凯(厄洛替尼),患者应了解对胎儿的潜在危害和可能导致流产。

不清楚人乳汁中是否分泌有特罗凯(厄洛替尼)。因为许多药物可分泌到人乳汁中而且特罗凯(厄洛替尼)对婴儿的影响尚未研究,建议妇女使用特罗凯(厄洛替尼)时避免哺乳。

三、老年用药

(1)非小细胞肺癌(NSCLC)维持治疗

参加随机非小细胞肺癌(NSCLC)维持治疗试验的所有患者中,约66%的患者小于65 岁,34%的患者等于或大于65 岁。65 岁以下患者总生存期的风险比为0.78 (95% CI: 0.65, 0.95),65 岁或以上患者总生存期的风险比为0.88 (95% CI: 0.68, 1.15)。

(2)非小细胞肺癌(NSCLC)二/三线治疗

参加非小细胞肺癌(NSCLC)随机试验的总人群中,62%的患者小于65 岁,而38%的患者为65 岁以上。在两个年龄组中都可获得生存受益。

四、儿童用药

未在儿童中进行特罗凯(厄洛替尼)的有效性和安全性研究。不建议儿童使用特罗凯(厄洛替尼)。


药物过量

一、健康受试者中单次口服剂量1000mg和癌症患者单次口服1600mg能够耐受。健康受试者每天两次200mg剂量仅数天的耐受性很差。

二、根据这些试验的资料,超过每天150mg的推荐剂量时可能发生不能接受的严重不良事件(如腹泻、皮疹和肝脏转氨酶升高)。

三、怀疑过量时应停止特罗凯(厄洛替尼)和给予对症治疗。


药物相互作用

仅在成人中进行了相互作用研究。

一、体外研究发现,特罗凯(厄洛替尼)是CYP1A1 的强效抑制剂、CYP3A4 和CYP2C8 的中度抑制剂、UGT1A1 诱导的葡萄苷酸化的强抑制剂。由于CYP1A1 在人体组织中的表达十分有限,无从获得CYP 1Al 强抑制剂的生理学相关性。对葡萄苷酸化的抑制作用可能会导致与一些仅能通过该途径清除的UGT1Al 底物类药物发生相互作用。对于UGT1A1 表达水平较低或患有遗传葡萄苷酸化疾病(如Gilbert 疾病)的患者,其血清胆红素浓度可能升高,必须慎用。

二、特罗凯(厄洛替尼)经肝脏代谢,主要通过CYP3A4,少量通过CYP1A2 和肺同工酶CYP1A1。任何通过这些酶代谢的药物或者酶的抑制剂或诱导剂均有可能与厄洛替尼发生相互作用。

(1)CYP3A4 强抑制剂可以降低特罗凯(厄洛替尼)代谢,使其血药浓度升高。与单独使用特罗凯(厄洛替尼)相比,酮康唑(200mg 每天2 次服用5 天)通过抑制CYP3A4 代谢活性导致特罗凯(厄洛替尼)的AUC增加(平均AUC 增加86%]),Cmax 增加69%。特罗凯(厄洛替尼)与CYP3A4 和CYP1A2 抑制剂环丙沙星合用时,特罗凯(厄洛替尼)的AUC 及Cmax 分别增加39%和17%,活性代谢产物的AUC 和Cmax 分别约增加了60%和48%,目前还未明确该暴露增加的临床相关性。特罗凯(厄洛替尼)慎与环丙沙星或强效CYP1A2 抑制剂(如氟伏沙明)联用。因此,特罗凯(厄洛替尼)与CYP3A4 强抑制剂或结合的CYP3A4 /CYP1A2 抑制剂合用时应注意,一旦发现毒性作用,应当降低特罗凯(厄洛替尼)剂量。

(2)CYP3A4 强诱导剂可提高特罗凯(厄洛替尼)的代谢,显著降低特罗凯(厄洛替尼)的血药浓度。与单独使用特罗凯(厄洛替尼)相比,给予150mg特罗凯(厄洛替尼)后,利福平(600mg 每天1 次服用7 天)通过诱导CYP3A4代谢活性导致特罗凯(厄洛替尼)的平均AUC 降低69%。

三、若治疗前已使用或治疗中并用利福平,单剂给药450 mg 后特罗凯(厄洛替尼)的平均AUC 是未经利福平治疗时单剂给药150 mg特罗凯(厄洛替尼)后的57.5%。如可能,应选择其他不具强CYP3A4诱导性的药物治疗。对于需要采用特罗凯(厄洛替尼) + 强CYP3A4 诱导剂(如利福平)治疗的患者,应在密切监控药物安全性情况下考虑将剂量增至300 mg,如能良好耐受2周以上,可考虑将剂量进一步增至450 mg,同时密切监控药物安全性。此条件下未对更高的剂量进行研究。在与其它诱导剂,如苯妥英、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草(St. JohnsWort)合用时,暴露量可能也会降低,特罗凯(厄洛替尼)与这些活性药物合用时应特别小心。可能的情况下,可以考虑使用其它无强效CYP3A4 诱导活性的治疗药物。

四、特罗凯(厄洛替尼)预治疗或合用对典型的CYP3A4 底物咪达唑仑和红霉素的清除率没有影响。因此,与其他CYP3A4 底物清除间的显著相互作用也不可能发生。咪达唑仑口服利用度似乎降低了24%,但这并非CYP3A4 活性的影响所致。在另一项临床试验中,特罗凯(厄洛替尼)与CYP3A4/2C8 底物紫杉醇合用,对其药代动力学无影响。因此与其它CYP3A4 底物的清除可能也无显著相互作用。

五、特罗凯(厄洛替尼)的溶解度与pH 值相关。pH 值升高时,特罗凯(厄洛替尼)的溶解度降低。改变上消化道pH 值的药物可能会改变特罗凯(厄洛替尼)的溶解度,进而影响其生物利用度。特罗凯(厄洛替尼)与质子泵抑制剂奥美拉唑合用,厄洛替尼的AUC 和Cmax 分别降低了46%和61%。Tmax 或半衰期无变化。特罗凯(厄洛替尼)与300mg H2 受体阻断药雷尼替丁合用时,特罗凯(厄洛替尼)的AUC 和Cmax 分别降低33%和54%。因此,可能的情况下应当避免特罗凯(厄洛替尼)与减少胃酸产生的药物合用。在与这些药物合用时增加特罗凯(厄洛替尼)的剂量不太可能补偿暴露量的减少。然而,特罗凯(厄洛替尼)与雷尼替丁间隔给药时(雷尼替丁150mg 每日两次,给药前2 小时或给药后10 小时给予特罗凯(厄洛替尼),特罗凯(厄洛替尼)的AUC 和Cmax 分别只减少15%和17%。如果患者需要接受此类药物治疗,H2 受体阻断药如雷尼替丁应当考虑并采取间隔给药。须在H2 受体阻断药给药前2 小时或给药后10小时给予特罗凯(厄洛替尼)。

六、特罗凯(厄洛替尼)为P-糖蛋白活性底物转运体的底物,与Pgp 抑制剂(如环孢菌素和维拉帕米)合用可能会改变特罗凯(厄洛替尼)的分布和/或消除,目前尚不清楚该相互作用结果对毒性(如CNS)的影响,所以在此情况下应慎用。

七、特罗凯(厄洛替尼)会增加铂浓度。在一项临床研究中,特罗凯(厄洛替尼)与卡铂和紫杉醇合并用药使总铂AUC0-48 增加了10.6%。虽然该差异具有统计学显著意义,但认为该差异程度不具有临床相关性。在临床实践中,可能还存在一些其它导致卡铂暴露量增加的共同因素,如肾损伤。卡铂和紫杉醇对特罗凯(厄洛替尼)的药代动力学无显著影响。

八、卡培他滨可能会增加特罗凯(厄洛替尼)的浓度。特罗凯(厄洛替尼)与卡培他滨合用时,与另外一项特罗凯(厄洛替尼)单药研究中的数据相比,特罗凯(厄洛替尼)AUC 出现统计学显著增加,Cmax 值也出现临界意义的增加。特罗凯(厄洛替尼)对卡培他滨的药代动力学无显著影响。

九、特罗凯(厄洛替尼)与他汀类药物合用可能增加他汀类药物引起的肌病包括罕见的横纹肌溶解症的发生率。

十一、吸烟会诱导CYP1A1 和CYP1A2,导致特罗凯(厄洛替尼)暴露量减少50-60%,建议吸烟者戒烟。


药理毒理

一、毒理研究

(1)慢性毒性实验研究显示,至少在一种动物种属中出现了角膜病变(萎缩,溃疡),皮肤病变(滤泡变性、炎症、红肿和脱毛),卵巢萎缩,肝组织坏死,肾乳头坏死和肾小管扩张,和胃肠道反应(延迟胃排空和腹泻)。红细胞参数下降,白细胞参数(主要为嗜中性粒细胞)增加。出现了用药相关的ALT、AST 和胆红素升高。上述反应均发生在临床的药物暴露水平之下。

(2)特罗凯(厄洛替尼)在UV 照射下有轻微光毒性。在一系列体外实验(细菌突变、人淋巴细胞染色体畸变和哺乳细胞突变)和体内小鼠骨髓微核实验中分析了厄洛替尼的遗传毒性,结果未发现有遗传毒性。

(3)根据特罗凯(厄洛替尼)的作用模式认为它具有潜在的致癌性。在临床前研究中没有观察到潜在致癌性的证据。在遗传毒性研究中,特罗凯(厄洛替尼)既无遗传毒性,也无致畸变作用。已经开始在大鼠和小鼠中开展长期致癌性研究,6个月的慢性毒性研究中尚未观察到癌前增生性病变。

(4)生殖毒性试验结果显示出现了生殖发育毒性(如大鼠的胚胎毒性、胚胎再吸收和家兔的胎仔毒性;大鼠胎仔生长减缓和存活下降),但未见致畸性和对生育力有影响。这些反应均发生在临床治疗的有关浓度。

(5)当家兔特罗凯(厄洛替尼)血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度(每日150mg 的AUC)3 倍时可以出现母体毒性导致胚胎/胎儿死亡和流产。器官形成期间给药血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度(根据AUC)时在家兔和大鼠中不会增加胚胎/胎儿死亡和流产。但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受30mg/m2/d 到60mg/m2/d 的厄洛替尼(根据mg/m2 计算相当于临床剂量的0.3-0.7 倍)可以引起早期吸收而导致成活胎儿数量下降。

二、药理作用

特罗凯(厄洛替尼)是表皮生长因子受体(EGFR)/人表皮生长因子受体I(也称为HER1)的酪氨酸激酶抑制剂。特罗凯(厄洛替尼)可有效抑制细胞内的EGFR 磷酸化,EGFR 通常表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面。在非临床试验模型中,EFGF 磷酸化的抑制可引起细胞生长停滞和/或细胞死亡。


药代动力学

尚缺乏在中国人中进行药代动力学研究的数据。以下资料来自国外临床研究

一、吸收和分布

(1)特罗凯(厄洛替尼)口服150mg 剂量时特罗凯(厄洛替尼)的生物利用度大约为60%,用药后4 小时达到血浆峰浓度。食物可显著提高生物利用度,达到几乎100%。吸收后大约93%特罗凯(厄洛替尼)与白蛋白和α1 酸性糖蛋白(AAG)结合。特罗凯(厄洛替尼)的表观分布容积为232 升。

(2)一项研究考察了特罗凯(厄洛替尼)在人体肿瘤组织中的分布情况,4 名患者(3 例NSCLC, 1 例喉癌)接受特罗凯(厄洛替尼)150 mg 每天一次口服,在治疗第9 天手术切除肿瘤样本显示肿瘤组织中特罗凯(厄洛替尼)浓度平均为 1,185 ng/g 组织。相当于稳态峰浓度的63%(5-161 %)的总体平均值。肿瘤组织中主要活性代谢物平均浓度为160ng/g 组织,相当于稳态血浆峰浓度的113%(88-130%)的总体平均值。血浆蛋白结合近95%。特罗凯(厄洛替尼)与血清肌酐和alpha-1 酸性糖蛋白(AAG)结合。

二、代谢和清除

(1)体外细胞色素酶P450 分析表明特罗凯(厄洛替尼)主要通过CYP3A4 代谢,少量通过CYP1A2 和肝外同工酶CYP1A1 代谢。肝外代谢包括小肠内CYP3A4 代谢、肺内CYP1A1 代谢以及肿瘤组织内1B1 代谢,可能对特罗凯(厄洛替尼)的代谢清除有一定作用。已经证实的3 种代谢途径有:

①单侧链或双侧链的O-脱甲基化,再进一步氧化成羧酸;

②乙炔基的氧化,再进一步水解成芳香羧酸;

③苯乙炔基的芳香环羟化。厄洛替尼两个侧链中的任一个经O-脱甲基后产生了主要代谢产物OSI-420 和OSI-413,在非临床体外测定与体内肿瘤模型中,显示这两个代谢产物的效价与特罗凯(厄洛替尼)相当,其在血浆中的水平10%的特罗凯(厄洛替尼),但药代动力学特征与特罗凯(厄洛替尼)相似。

(2)口服100mg 剂量后,可以回收到91%的药物,其中在粪便中为83%(原形药占给予剂量1%),尿液中为8%(原形药占给予剂量0.3%)。

(3)591 例服用单剂特罗凯(厄洛替尼)的人群药代动力学分析表明中位半衰期为36.2 小时。因此达到稳态血浆浓度需要7-8 天。清除率与年龄之间无明显相关性。吸烟者特罗凯(厄洛替尼)的清除率增高24%。

(4)在 291 例非小细胞肺癌患者(NSCLC)患者中进行了一项补充的群体药代动力学研究,特罗凯(厄洛替尼)单药用于维持治疗。分析结果表明,在此患者人群中影响特罗凯(厄洛替尼)清除率的协变量与先前的单药药代动力学分析结果相似,未发现新的协变量效应。

(5)另外一项204例接受特罗凯(厄洛替尼)+吉西他滨联合用药的胰腺癌患者的药代动力学分析结果表明,胰腺癌试验中影响特罗凯(厄洛替尼)清除率的因素与先前单药的药代动力学分析类似。没有观察到新的影响因素。与吉西他滨联合用药对特罗凯(厄洛替尼)的血浆清除率无影响。

三、特殊人群
群体药代动力学分析显示,预测的表观清除率与患者年龄、体重、性别和种族之间不存在临床意义的关系。与特罗凯(厄洛替尼)药代动力学相关的患者因素有血清总胆红素、AAG和当前吸烟状况,血清总胆红素浓度和AAG浓度的增加与特罗凯(厄洛替尼)清除率的下降有关,这些差异的临床显著性尚不清楚。

四、尚未对儿童和老年患者进行专门研究。

五、肝功能异常患者

(1)特罗凯(厄洛替尼)主要在肝脏清除。中度肝功能损伤患者(Child-Pugh 分级7-9)与肝功能正常患者的特罗凯(厄洛替尼)暴露量类似,包括原发性肝癌和肝转移患者。在中度肝功能不全(Child-Pugh分级 7-9)的实体瘤患者中,特罗凯(厄洛替尼)AUC 0-t 和Cmax 的几何平均数分别为27000 ng.h/mL和805 ng/mL,与之相比,在重度肝功能不全的患者(包括原发性肝癌或肝转移患者)中,这两个值分别为29300 ng.h/mL 和1090ng/mL。

(2)虽然在中度肝功能损害患者中Cmax 较低,且差异具有统计学意义,但不认为该差异具有临床显著意义。目前尚无有关重度肝功能损伤对特罗凯(厄洛替尼)药代动力学的影响的数据。在群体药代动力学分析中发现,总胆红素血清浓度的增加与特罗凯(厄洛替尼)清除率的速率变慢有关。

六、肾功能异常患者

单剂给药后尿中分泌少于9%。在肾功能异常的患者中未进行临床试验。

七、吸烟患者

(1)吸烟患者不吸烟和正在吸烟的健康志愿者的药代动力学研究显示吸烟会导致特罗凯(厄洛替尼)清除增加、暴露减少。一项在不吸烟和当前吸烟健康志愿者中进行的每日口服特罗凯(厄洛替尼)150mg 药代动力学研究证实了这一点。

(2)非吸烟者Cmax 几何平均数为1056 ng/mL,吸烟者为689 ng/mL,吸烟者与非吸烟者的平均比值为65.2 %(95 % CI: 44.3-95.9, p=0.031)。非吸烟者AUC0-inf 几何平均数为18726 ng.h/mL,吸烟者为6718 ng•h/mL,吸烟者与非吸烟者的平均比值为35.9%(95 % CI: 23.7-54.3, p [0.0001)。非吸烟者C24h 几何平均数为288 ng/mL,吸烟者为34.8ng/mL,吸烟者与非吸烟者的平均比值为12.1 %(95 % CI: 4.82-30.2, p=0.0001)(吸烟组和从不吸烟/既往吸烟组各16 位受试者)。正在吸烟者暴露量的减少可能是由于对肺CYP1A1 和肝脏CYP1A2 的诱导作用。

(3)关键III 期NSCLC 临床试验(BR.21)中,正在吸烟者的厄洛替尼稳态血浆谷浓度为0.65 μg/mL(n=16),约为既往吸烟者或从不吸烟者的1/2(1.28 μg/mL,n=108),厄洛替尼表观血浆清除率增加24%。

(4)正在吸烟的NSCLC 患者的I 期剂量爬坡研究中,稳态药代动力学分析显示特罗凯(厄洛替尼)从150mg 增加到最大耐受剂量300mg 过程中,特罗凯(厄洛替尼)暴露量随剂量成比例增加。300mg 剂量水平下,正在吸烟患者的稳态血浆谷浓度为1.22 μg/mL(n=17)。

八、相互作用

(1)特罗凯(厄洛替尼)主要通过CYP3A4 代谢,因此推测CYP3A4 的抑制剂会使其暴露增加。与CYP3A4 的强抑制剂酮康唑联合使用时特罗凯(厄洛替尼)的AUC 提高了2/3。

(2)治疗前使用或者同时使用CYP3A4 诱导剂利福平可以使特罗凯(厄洛替尼)的清除提高3 倍,同时使厄洛替尼的 AUC 下降2/3。

(3)在一项Ib 期临床试验中,吉西他滨和特罗凯(厄洛替尼)的药代动力学没有发生显著的相互影响。

(4)群体药代动力学分析显示,阿片类药物可使特罗凯(厄洛替尼)暴露量约增加11 %。


 临床试验

非小细胞肺癌(NSCLC)维持研究

一项随机、双盲、安慰剂对照研究(BO18192)评价了特罗凯(厄洛替尼)用于维持治疗的有效性和安全性,本研究在26 个国家开展,共入组889 例接受一线含铂化疗后未发生疾病进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,按1:1 随机分组至每日一次特罗凯(厄洛替尼)150 mg 组或安慰剂组(特罗凯组438 例,安慰剂组451 例),用药直至疾病进展。研究主要目的是确定所有患者或EGFR 免疫组化(IHC)阳性肿瘤患者接受标准含铂化疗后再给予特罗凯(厄洛替尼)治疗时,与安慰剂相比无进展生存期(PFS)是否有所改善。

一、ITT人群结果:

(1)所有患者(n=889)的主要PFS分析显示,特罗凯(厄洛替尼)组相对安慰剂组的PFS风险比为0.71(95% CI, 0.62-0.82;p[O.000l),特罗凯(厄洛替尼)组的平均PFS为22.4周,安慰剂组为16.0周。该PFS结果得到了独立阅片的确证。特罗凯(厄洛替尼)组的生活质量数据与安慰剂组相比未显示不利影响。

(2)在EGFR IHC阳性的患者人群中(n=621),PFS风险比为0.69(95% CI, 0.58-0.82;p [0.0001),特罗凯(厄洛替尼)组的平均PFS为22.8周(范围0.1-78.9周),而安慰剂组为16.2周(范围0.1-88.1)。特罗凯(厄洛替尼)与安慰剂组的6个月无进展生存率分别为27%和16%。

(3)次要终点总生存期(OS)的风险比为0.81 (95% CI, 0.70-0.95;p=O.0O88),特罗凯(厄洛替尼)组中位总生存期为12.0个月,而安慰剂组为11.0个月。图1为总生存期的Kaplan Meier曲线。

(4)EGFR活化突变患者的获益最大(n =49, PFS HR=0. 10, 95 % CI, 0.04-0.25;p[O.0001)。在EGFR野生型患者中,PFS HR为0.78 (95% CI, 0.63-0.96;p=O.Ol85) ,OS HR为0.77 (95%CI, 0.61-0.97;p=O.O243)。

(5)腺癌和鳞癌患者的OS风险比分别为0.77 (95% CI: 0.61, 0.97),0.86 (95% CI: 0.68, 1.10)。

二、化疗后疾病稳定患者:

(1)病情稳定患者(SD) (n=487)的PFS HR为0.68 (95% CI, 0.56-0.83;p[O.0001;特罗凯(厄洛替尼)组中位值为12.1周,安慰剂组为11.3周),OS HR为0.72 (95% CI, 0.59-0.89;p =0.0019;厄洛替尼组中位OS为11.9个月,安慰剂组为9.6个月)。

(2)在接受特罗凯(厄洛替尼)治疗疾病稳定的患者中,不同亚组总生存期的探索性分析显示鳞状细胞癌(HR 0.67, 95% CI, 0.48-0.92)与非鳞状细胞癌(HR 0.76, 95% CI 0.59- 1.00)患者之间、EGFR活化突变(HR0.48, 95% 0.14-1.62)与无EGFR活化突变 (HR 0.65, 95% CI 0.48-0.87)患者之间不存在实质差异。

三、SATURN研究中进展患者的后续治疗

(1)在SATURN 研究的ITT(意向治疗)人群中,安慰剂组有72%的患者接受了后续治疗,包括手术、放疗、全身治疗等。在66%的接受全身治疗的安慰剂组患者中,28%的患者接受了多西他赛治疗,17%的患者接受了培美曲塞治疗,15%的患者接受了特罗凯(厄洛替尼)治疗。

(2)目前尚缺乏对一线治疗后无进展人群接受特罗凯(厄洛替尼)和进展后再接受特罗凯(厄洛替尼)的治疗效果进行比较的随机对照的临床试验数据。在SATURN研究的ITT人群中,共有67例的安慰剂组患者接受特罗凯(厄洛替尼)作为二线或二线以上治疗方案。然而,由于仅有那些预后相对较好的患者才有足够长的生存期并能够接受后续治疗,并且接受二线治疗的患者群体中已排除了体力状况欠佳不能耐受治疗或已早期死亡的患者,因此接受治疗的患者群体差异使SATURN研究中比较438例接受厄洛替尼维持治疗患者与67例接受特罗凯(厄洛替尼)二线治疗患者的生存期意义有限。因而SATURN的研究设计无法证实在一线化疗后无进展人群立即使用特罗凯(厄洛替尼)维持治疗和化疗后待出现疾病进展再使用特罗凯(厄洛替尼)二线治疗两种模式之间的差异。

(3)目前罗氏公司正在计划一项比较特罗凯(厄洛替尼)用作一线维持治疗及二线治疗的疗效差异的临床研究。

二、特罗凯(厄洛替尼)单药治疗非小细胞肺癌

在既往至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,进行了随机双盲安慰剂对照的试验,评价特罗凯(厄洛替尼)单药治疗的有效性和安全性,731例患者按2:1的比例随机接受每日一次特罗凯(厄洛替尼)150mg或安慰剂治疗特罗凯(厄洛替尼)组488例,安慰剂组243例),直至疾病进展或有不能接受的毒性反应。试验的疗效指标包括总生存期、客观缓解率和无疾病进展时间(PFS)。也评价缓解持续时间。主要疗效指标是生存期。试验在17个国家开展。大约1/2患者(326例)有EGFR表达情况资料。

(1)以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效为协变量的COX回归模型分析。

(2)以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效分层的双侧Log-Rank检验。

(3)双侧Fisher’s精确检验。

注意:显示了服用特罗凯(厄洛替尼)患者与服用安慰剂患者相比每个亚组的单变量死亡HR,HR的95%可信区间(CI)和样本量(N)大小。水平线上的垂直标记代表HR,水平线的长短表示95%CI。垂直标记的竖线的左侧代表HR小于1.00,表示这个亚组患者厄洛替尼治疗组与安慰剂组相比生存期要长。

三、特罗凯(厄洛替尼)单药治疗NSCLC的疗效与EGFR蛋白表达情况(免疫组化方法测定)的关系

(1)EGFR表达情况与治疗效果关系的分析是有局限性的,因为仅有326例(45%)患者的EGFR表达情况。对在试验入组前有组织标本的患者的EGFR表达情况进行了测定。尽管如此,检测了EGFR表达情况患者的生存期以及特罗凯(厄洛替尼)单药治疗的疗效与整体试验人群中的结果几乎完全一致,提示EGFR检测人群是具有代表性的样本。EGFR表达情况阳性定义为至少10%的细胞EGFR染色,而EGFR pharmDxTM试剂盒说明中特定的阳性值为1%。pharmDx试剂盒用于非小细胞肺癌尚未经过验证。

(2)特罗凯(厄洛替尼)单药治疗能延长EGFR阳性亚组患者的生存期(N=185,HR=0.68,95%CI=0.49-0.94),延长未测定EGFR亚组患者的生存期(N=405,HR=0.77,95%CI=0.61-0.98),但对EGFR阴性亚组患者的生存期无影响(N=141,HR=0.93,95%CI=0.63-1.36)(图5)。但是EGFR阳性、阴性和未测定亚组的可信区间很宽并互相重叠,所以不能排除特罗凯(厄洛替尼)对EGFR阴性的NSCLC患者也可延长生存期。

(3)对不吸烟亚组患者,EGFR状况也可预测特罗凯(厄洛替尼)的生存获益。特罗凯(厄洛替尼)对不吸烟且EGFR阳性的患者延长生存期作用更显著(N=41,HR=0.28,95%CI=0.13-0.61)。不吸烟且EGFR阴性的患者太少,尚不能得出结论。

(4)所有EGFR亚组肿瘤的缓解率:EGFR阳性组为11.3%,EGFR未测定组为9.5%,EGFR阴性组为3.8%。无进展生存期在EGFR阳性亚组患者延长(HR=0.49,95%CI=0.35-0.68),在未测定EGFR亚组患者也延长(HR=0.60,95%CI=0.47-0.75),在EGFR阴性亚组患者不确定(HR=0.80,95%CI=0.55-1.16)。

(5)一项特罗凯(厄洛替尼)单药用于至少一个化疗方案治疗失败的局部晚期或转移性NSCLC的开放性、单组、非对照大样本国际多中心临床研究(TRUST 研究)中,患者接受特罗凯(厄洛替尼)150mg每日一次口服的治疗,直到疾病进展或不能耐受毒副反应,评价疗效和安全性。数据截至2009 年2 月24 日,对全球共6586 例患者进行了数据分析,其中包括519 例中国患者。

(6)根据患者基线特征分布数据,中国患者同全球患者相比,患者年龄、性别、ECOG 体力状态、肿瘤分期等分布基本一致。在中国患者中,非吸烟患者和腺癌患者的比例略高,这和东西方非小细胞肺癌的流行病学分布特征一致。中国患者中,除1名患者以外,全部为二/三线治疗,而在全球患者中有13%是作为一线治疗。

(7)在有缓解率数据的全球患者中,接受特罗凯(厄洛替尼)治疗的缓解率为13%,疾病控制率为69%,中位疾病进展时间为3.25 月,中位生存期8.15 月。在接受特罗凯(厄洛替尼)二线治疗的患者中,缓解率为12%,疾病控制率为68%,中位无进展生存期为3.15 月,中位生存期8.87 月,和接受特罗凯(厄洛替尼)三线治疗的患者相似(分别为9%,67%,3.18 月和7.29 月)。

(8)中国患者的治疗结果分析显示,中国患者接受特罗凯(厄洛替尼)治疗的缓解率达26.6%,疾病稳定率达54.7%,疾病控制率达81.3%,患者的中位无进展生存期达到6.44 个月,中位生存期达15.37 个月,均明显优于在西方患者中观察到的疗效。

(9)两个多中心安慰剂对照随机试验包括了1000多例局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗的患者,结果显示与铂类为基础的化疗(卡铂+紫杉醇,特罗凯,N=526;吉西他滨+顺铂,特罗凯,N=580)同时服用特罗凯(厄洛替尼)无临床受益。

四、特殊人群

一、种族

(1)非小细胞肺癌(NSCLC)维持治疗

维持治疗随机对照试验的所有患者中,约84%为高加索人,15%为亚洲人。不同种族患者的安全性和有效性未显示有临床意义的差异[高加索人OS HR = 0.86 (95% CI: 0.73 – 1.01),亚洲人OS HR = 0.66 (95% CI: 0.42 – 1.05)]。

(2)非小细胞肺癌(NSCLC)二线/三线治疗

二/三线非小细胞肺癌(NSCLC)随机对照试验的所有患者中,约78%为高加索人,13%为亚洲人。不同种族患者的安全性和有效性未显示有临床意义的差异[高加索人OS HR = 0.79 (95% CI: 0.6 -1.0),亚洲人OS HR = 0.61 (95% CI: 0.4 – 1.0)]。

二、性别

(1)非小细胞肺癌(NSCLC)维持治疗

维持治疗随机对照试验的所有患者中,男性占73%,女性占27%。不同性别患者的安全性和有效性未显示有临床意义的差异[男性OS HR = 0.88 (95% CI: 0.74 – 1.05),女性OSHR = 0.64 (95% CI: 0.46 – 0.91)]。

(2)非小细胞肺癌(NSCLC)二/三线治疗

二/三线非小细胞肺癌(NSCLC)随机对照试验的所有患者中,男性占65%,女性占35%。不同性别患者的安全性和有效性未显示有临床意义的差异[男性OS HR = 0.76 (95% CI: 0.6 – 0.9),女性OS HR = 0.80 (95% CI: 0.6 – 1.1)]


印度NATCO公司特罗凯

 

肺癌患者可选择化疗+特罗凯(厄洛替尼)治疗方案吗?

2项多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期试验中,结果显示特罗凯(厄洛替尼)联合含铂化疗方案(卡铂+紫杉醇;或者吉西他滨+顺铂)作为局部晚期或转移的非小细胞(NSCLC)患者一线治疗,相对单用含铂化疗未增加临床获益。因此,不推荐化疗联合特罗凯方案用于肺癌的一线治疗。

 

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