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替诺福艾拉酚胺TAF(印度Mylan 25mg×30片/盒)

浏览次数:2116 分类:肝病药

替诺福艾拉酚胺(TAF)是已上市药物替诺福韦(TDF)的升级版,临床试验已证明其在TDF 1/10 剂量时,便具有相当的抗病毒疗效,同时具有更好的安全性,可改善肾功能和骨骼安全参数。美国 FDA 2016年批准替诺福艾拉酚胺(TAF)用于治疗成人未失代偿期慢性乙肝的治疗。

印度Mylan公司生产的替诺福韦艾拉酚胺(TAF)图册


生产企业:印度Mylan Pharmaceuticals Pvt.Ltd.

规格:25mg×30片/盒

商标:Hepbest

通用名:Tenofovir Alafenamide

贮藏:30℃以下

保质期:18个月


乙肝是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)引起的以肝脏病变为主,并可引起多器官损坏,危害人类健康甚至生命的流行性传染病。据世界卫生组织(WHO)统计,全球慢性感染乙型肝炎者约有2.4 亿人(乙肝表面抗原阳性持续至少6 个月)。每年有超过78 万人死于乙型肝炎并发症,包括肝硬化和肝癌。中国约有1 亿的人群为乙肝病毒携带者,约占中国总人口数的8%~10%,慢性乙肝患者(肝脏已出现炎性病变)约2 000 万人。目前,乙肝已成为中国社会负担最大的疾病之一。

目前治疗乙肝药物的种类有哪些?

当前,用于治疗慢性乙肝的主流药物有两大类:一是核苷类,如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦

(ETV)、替比夫定、替诺福韦(TDF)等,服用方便(每天1 片)、安全,但也存在不能治愈、易发

生病毒耐药、停药后易复发、患者必须终生服药等缺点;二是干扰素(interferon,IFN) 类药物,如普通IFN 和聚乙二醇(PEG)-IFN,IFN 治疗的优点是有固定疗程、不产生病毒耐药、血清转换率高且应答持久、具有调节免疫和抗病毒双重功效,缺点是需皮下注射、价格较高、副作用严重,需仔细监测用药情况。目前全球公认治疗乙肝的药物仍以 ETV 和TDF 为主,所以乙肝治疗药物严重缺乏。

替诺福艾拉酚胺(TAF)是美国FDA近十年批准的第一个乙肝药

两个为期48 周的大型Ⅲ期临床试验Study108 和Study110 表明,TAF 用于治疗慢性HBV感染成人患者,只需TDF(300 mg•d-1)1/10 的剂量(25 mg•d-1),便可获得相似的抗病毒效用。TAF 的靶向性、安全性、血浆稳定性都优于TDF,且进入HBV 感染的细胞后仍能保持最大程度的完整性。2016 年2 月欧洲药品管理局、2016 年11 月美国 FDA 先后批准其用于慢性乙肝的治疗。TAF 是近10 年内被批准用于治疗慢性乙肝的第1 个药物,市场对其预期很高。

本文药品代购网小编就该药的基本信息、作用机制、药动学、药效学、临床实验及应用等研发动态进行了概述,以期能为医院临床用药起到指导作用。

替诺福艾拉酚胺(TAF)基本信息

TAF 是一种替诺福韦的磷酰胺前体药物(2 ′ – 脱氧腺苷酸类似物)。相对分子质量为534.50,

化学名称为{9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-( 异丙氧基羰基)乙基] 氨基] 苯氧基氧膦基] 甲氧基] 丙基] 腺嘌呤}

半反丁烯二酸盐。结构如图1 所示,以半富马酸盐的形式存在。

TAF 剂型为片剂, 规格为25 mg( 相当于28 mg 半富马酸替诺福韦艾拉酚胺)。推荐使用剂量:25 mg 1 片,与食物同时服用,每天1 次。有轻度、中度或重度肾功能损害的患者无需调整使用计量,不推荐处于终末期肾脏疾病的患者(肌酐清除率低于15 mL•min-1)的使用。

替诺福艾拉酚胺(TAF)作用机理

TAF 作为亲脂性化合物,通过转运体有机阴离子转运多肽1B1/3(Organic Anion-transportingPolypeptide 1B1/3,OATP1B1/3) 以主动转运和被动扩散的方式进入到原代肝细胞内。羧酸酯酶1(carboxylesterase 1,CES1)在原代肝细胞中将其水解转换为替诺福韦。替诺福韦随后被胞内的细胞激酶磷酸化,转化为具有药理活性的替诺福韦二磷酸酯。替诺福韦二磷酸酯通过嵌入到HBV 的DNA逆录酶中来抑制DNA 的复制,从而导致DNA 链终止。替诺福韦二磷酸酯还对哺乳动物的DNA 聚合酶有较弱的抑制作用,包括线粒体DNA 聚合酶γ。

替诺福艾拉酚胺(TAF)药代动力学

一、吸收

口服给药后,0.48h 达到血药浓度的峰值(t max)。含有约为800 Kcal 热量,50% 脂肪的高脂饮食(相对空腹)对药物的影响:末次体内药时曲线下面积(AUClast)比值为1.65。AUClast 是平均值,概率为90% 的置信区间。

二、分布

与人血浆蛋白的结合率为80%。血- 血浆浓度比值为1.0。

三、代谢

体外研究显示,不同的细胞中有不同的酶能够将TAF 水解,如在肝原细胞中被CES1 水解为替诺福韦,在外周血单核细胞和巨噬细胞中,被组织蛋白酶A 水解。CYP3A(细胞色素P450 酶系)对

TAF 的水解代谢作用最小。

四、排泄

80% 以上口服剂量的药物被代谢。半衰期约为0.51h。<1% 的药物经尿液途径排泄,31.7% 的药物经粪便途径排泄。

替诺福艾拉酚胺(TAF)药物相互作用

一、其他药物对TAF 的影响

TAF 是P- 糖蛋白(P- glycoprotein,P-gp) 和乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)的底物,能激发或抑制P-gp 和BCRP 活性的药物均可影响替诺福韦艾拉酚胺的药效。

(1)抗惊厥药物 当同时服用TAF 25 mg•d-1 与卡马西平600 mg•d-1 时,由于受卡马西平的影响TAF的平均达峰浓度为正常值的0.43,平均AUC 为正常值的0.45,要想达到单独使用TAF 的疗效时,剂量要增加至每天2 片。故不推荐TAF 与奥卡西平、苯妥英、苯巴比妥等同时服用。

(2)抗分支杆菌药物 不推荐TAF 与利福布丁、利福喷丁和利福平配伍使用。

(3)草药产品 不建议TAF 与圣约翰草( 贯叶连翘/St.John’s Wort) 同时服用。

二、影响肾功能的药物

TAF 主要由肾脏的肾小球滤过和经肾小管主动分泌排泄。故当其与能够降低肾功能或竞争肾小管分泌的药物合用时,如阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦西、多福韦、缬更昔洛韦、氨基糖苷类抗生素(如庆大霉素)、高剂量或多个非甾体类抗炎药,会引起药物浓度的增加,导致不良反应发生的风险增高。

三、临床上与TAF 无显著相互作用的药物临床上炔雌醇、伊曲康唑、酮康唑、索非布韦,咪达唑仑,炔诺酮,舍曲林等与TAF 无显著相互作用。

替诺福艾拉酚胺(TAF)临床研究

一、Ⅲ期临床研究

美国吉利德公司将慢性乙肝病毒感染和代偿性肝病患者分为Study108(n =425)和Study110(n =873)两组,采取随机、双盲、对照的研究方法,进行48 周实验,对不同疗效终点的数据进行分析,发现TAF 具有显著的安全性和有效性。试验过程中受试者除了接受TAF 治疗外,不允许接受其他药物的治疗。以患者血浆HBV DNA 水平< 29 IU•mL-1 为试验疗效终点

① Study108 中,425 例接受过治疗和未接受过治疗的乙肝e 抗原(HBeAg)阴性代偿性肝病患者,以2:1 的比例随机接受TAF 25 mg•d-1(n =285)或TDF 300 mg•d-1(n =140)的治疗。第48 周的数据显示,TAF 治疗组实现HBV DNA 水平< 29 IU•mL-1 的患者比例为94.0%(n =268/285),TDF 治疗组的比例为92.9%(n =130/140),达到了非劣效性主要终点(95% CI :-3.6%~ 7.2%,P =0.47)。

② Study 110 中,873 例经接受过治疗和未接受过治疗的阳性患者,以2:1 的比例随机接受TAF 25 mg•d-1(n =581) 或TDF 300 mg•d-1

(n =292)的治疗。第48 周的数据显示,TAF 治疗组HBV DNA 水平< 29 IU•mL-1 的患者比例为

63.9%(n =371/581),TDF 治疗的比例为66.8%(n =195/292),达到了非劣效性主要终点(95%CI :-9.8% ~2.6%,P =0.25)。

二、其他试验疗效终点

① 以ALT( 谷丙转氨酶)恢复情况为试验疗效终点的数据显示,服用TAF 组的ALT 正常化比例为83%(n =285),服用TDF 组的ALT 正常化比例为75%(n =140)。

②以HBsAg 消失或血清转换和HBeAg 消失或血清转换比例为试验疗效终点的数据表明, Study 110(乙肝e 抗原阳性组)服用TAF 组的HBeAg 丢失、血清转换的比例分别为14% 、10%,服用TAF 组的HBsAg 丢失、血清转换的比例分别为1% 、1%;服用TDF 组的HBeAg 丢失、血清转换的比例分别为12% 、8%,服用TDF 组的HBsAg 丢失比例<1%、血清转换的比例为0。

替诺福艾拉酚胺(TAF)不良反应

主要包括头痛、上呼吸道感染、咽炎、咳嗽等。临床研究试验数据显示TAF 发生头痛、腹痛、疲乏、咳嗽、恶心、背痛的比例分别为9%、7%、6%、6%、5%、5%。在Study108 和Study110 中, 有7 例接受TAF 治疗的受试者有淀粉酶水平升高的症状,并伴随恶心、下背痛、腹部压痛,胆道胰腺炎和胰腺炎等症状。这7 例中有2 例由于淀粉酶或脂肪酶的升高而停止服用TAF,有1 例由于再次服用TAF而导致不良反应的复发。

替诺福艾拉酚胺(TAF)警告和注意事项

一、乳酸酸中毒、脂肪变性的严重肝肿大曾报道过核苷类药物与其他抗病毒药物联用时出现过乳酸酸中毒和脂肪变性的肝肿大病例,其中有致死的病例。这些病例多见妇女中。据分析,肥胖和核苷类药物的使用可能是导致其发生的风险因子。故当有肝病风险因子的患者使用核苷类似物的时候应该特别谨慎。但是也有报道称在没有已知肝病风险因子的患者身上,也有上述病例的发生。

二、治疗终止后可能导致乙型肝炎病情加重停止对乙型肝炎治疗后,可能导致乙型肝炎加重。所以要对终止服用TAF 的患者进行数月的临床和实验室两方面的严密监察,如有必要,恢复抗乙肝的治疗。

三、HIV/HBV 共感染者有HIV 耐药性发生的风险由于对HIV-1 有耐药性的风险,故不推荐HIV阳性患者单独使用TAF 进行治疗。目前,尚未确定同时感染HIV 和HBV 的患者使用TAF 时的安全性和有效性。因而在对感染HBV 患者使用TAF治疗前,要进行HIV 抗体检测,如果检测结果为阳性,建议对HIV/HBV 共感染者提供一个适当的抗逆转录病毒组合方案。

四、新发作或恶化的肾受损TAF有引发或加剧与肾相关的不良反应的发生风险。建议在临床上对服用TAF 前和服用TAF 期间的患者进行血清肌酐、血清磷的评估,并同时对患者的肌酐清除率、尿糖和尿蛋白进行评估。从而降低患者发生肾功能损害和出现范可尼综合征(fanconisyndrome)的几率。

替诺福艾拉酚胺(TAF)特殊人群适用

一、妊娠妇女

目前还没有相关数据显示服用TAF 对孕妇的胎儿有发育不良的风险。在动物研究中,即使给大鼠和兔服用的剂量高于人的推荐计量的51 倍时,也未观察到对胚胎胎儿的不良作用。但仍呼吁对使

用TAF 的妊娠妇女进行登记来监测怀孕期间妇女的妊娠状况。

二、哺乳妇女

鼠和恒河猴口服TDF 后,在其母乳中发现替诺福韦,但目前还不知道TAF 及其代谢产物是否存在于人类母乳中,是否会影响人类母乳的生产,是否会影响母乳喂养的婴儿。

三、儿童和老年人

在≤ 18 岁的儿童中,TAF 的安全性和有效性尚未确定。临床试验也没有对足够数量的≥ 65 岁受试者进行试验,以确定他们对TAF 的反应是否与年轻人存在差异。

四、肾受损和肝受损患者

对于轻度、中度或严重肾损伤患者不需要调整TAF 的使用剂量,但不建议终末肾脏疾病(估计肌酐

清除率≤ 15mL•min-1)患者肝使用。轻度肝损伤患者不需要调整TAF 使用剂量。对肝硬化失代偿期患者使用TAF 时的安全性和有效性尚未确定,故不建议有失代偿(Child-Pugh B 或C) 肝受损患者使用TAF。

             印度Mylan替诺福韦二代(替诺福韦艾拉酚胺)

替诺福艾拉酚胺(TAF)国内外研究现状

虽然TAF 已获得了美国FDA 的批准,但吉利徳公司尚未在中国提交新药注册申请,该药进入中国还需时日。同时,该药在我国已有相关知识产权保护,如化合物专利于2021 年7 月到期,制剂专利于2032 年8 月到期。意味着仿制药品要到2021年后才能上市。在第20 届国际艾滋病大会上,吉利徳公司公布了其与药物专利池(MPP)的协议,同意MPP授权中国和印度的仿制药公司生产该药物和允许其销往112 个指定的发展中国家。

结语

到目前为止,针对乙型肝炎已有很多种小分子药物进入临床使用,但都未达到理想的效果。TAF 作为核苷类药物与其他药物相比,使用剂量低,抗病毒疗效高,安全性好,有改善肾功能和骨骼安全参数等优点。这为成人慢性乙肝且未失代偿期肝病患者的乙肝治疗带来了新的希望。另一方面,仍需要关注乳酸酸中毒、脂肪变性的严重肝肿大、停药后病情复发或加重等问题,同时还需对其他潜在风险因子做进一步的研究,并根据患者的具体情况来设计相应的治疗方案,从而达到更好的治疗效果。

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