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替诺福韦副作用的相关资料

浏览次数:1568 分类:肝、肾、肠病

替诺福韦(TDF)不仅是抗乙肝病毒治疗的一线用药,而且是世界卫生组织推荐的抗艾滋病药物之一,本文小编把服用富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)治疗的会出现的副作用整理出来供患者们参考。

替诺福韦(TDF)不良反应

富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)说明书中,对替诺福韦(TDF)不良反应进行了讨论,主要表现在以下方面:

(1)乳酸酸中毒/伴有脂肪变性的重度肝肿大。

(2)中断治疗后乙肝恶化。

(3)新发作或恶化的肾损害。

(4)骨矿物质密度下降。

(5) 免疫重建综合征。

印度CIPLA替诺福韦(TDF)

一、成人HIV-1感染患者临床试验

(1)临床试验

在为期28天~215周的临床试验和记名供药计划中,有12,000多名受试者

接受了富马酸替诺福韦二吡呋酯单独治疗或与其他抗逆转录病毒药品联合治疗。在临

床试验中,总共有1,544名受试者接受了富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg每天一次的治

疗;在记名供药计划中有11,000多名受试者接受了富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗。

在这三大对照临床试验中发现最常见不良反应(发生率大于或等于10%,2-4级)包括皮疹、腹泻、头痛、疼痛、抑郁、衰弱和恶心。

(2)未接受过治疗的患者

① 研究903-治疗引发的不良反应:在600名未接受过治疗的受试者中进行了双盲对照试验,患者接受了为期144周的富马酸替诺福韦二吡呋酯(N=299)或司他夫定(N=301)与拉米夫定和依非韦伦联合治疗(研究903),其中最常见的不良反应为轻至中度的胃肠道事件和头晕。

轻度不良反应(1级)很常见,两组的发生率相似,包括头晕、腹泻和恶心。经筛选的治

疗期间出现的中至重度不良反应总结见表2。

1、不良反应发生率是基于所有治疗期间出现的不良事件且不论其是否与研究药物有关。

2、脂肪代谢障碍代表了研究者描述的各种不良事件,并不是试验方案定义的综合征。

3、外周神经病变包括外周神经炎和神经病变。

4、皮疹事件包括皮疹、瘙痒、斑丘疹、荨麻疹、水疱丘疹、脓疱疹。

实验室异常:司他夫定组除了空腹胆固醇和空腹甘油三酯升高(分别为40%和9%)比富马酸替诺福韦二吡呋酯组(分别为19%和1%)更常见以外,该研究观察到的其他实验室异常在富马酸替诺福韦二吡呋酯和司他夫定治疗组的发生频率相似。3级和4级实验室异常总结见表3。

② 研究934-治疗期间出现的不良反应:在研究934中,511名未接受过抗逆转录病毒治疗的受试者接受富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨与依非韦伦(N=257)联合用药或齐多夫定/拉米夫定与依非韦伦(N=254)联合用药。该试验中观察到的不良反应总体上与先前对接受过治疗或未接受过治疗的受试者进行的研究中所观察到的一致(表4)。

1、不良事件的频率基于治疗期间发生的所有不良事件,无论其是否与治疗药物相关。

2、在试验的第96周至144周期间,受试者接受恩曲他滨替诺福韦+依非韦伦,取代富马酸替诺福韦二

吡呋酯+恩曲他滨+依非韦伦。

3、皮疹事件包括皮疹、剥脱性皮疹、全身皮疹、黄斑皮疹、斑丘疹、瘙痒、水疱丘疹。

实验室异常:在该试验中观察到的实验室异常与在先前的研究中观察到的大体上一致(表5)。

1、在试验的第96周至144周期间,受试者接受恩曲他滨替诺福韦+依非韦伦,取代富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨+依非韦伦。

(3)接受过治疗的患者

治疗期间出现的不良反应:接受过治疗的受试者中出现的不良反应通常与在未接受治疗的受试者中观察到的一致,包括轻至中度的胃肠道事件,例如恶心、腹泻、呕吐和胃肠胀气。因胃肠道不良反应终止临床试验的受试者比例低于1%(研究907)。

研究907中前48周内发生的中至重度治疗引发的不良反应总结见表6。

1、不良反应发生率是基于所有治疗期间出现的不良事件且不论其是否与研究药物有关。

2、周围神经病变包括外周神经炎和神经病变。

3、皮疹事件包括皮疹、瘙痒、斑丘疹、荨麻疹、水疱丘疹、脓疱疹。

实验室异常:在该试验中观察到的实验室异常与在富马酸替诺福韦二吡呋酯和安慰剂治疗组中观察到的实验室异常发生频率相似。3级和4级实验室异常总结见表7。

二、成人慢性乙肝和代偿性肝病受试者临床试验

(1)治疗期间出现的不良反应:641名慢性乙肝受试者的对照临床试验(研究0102和0103)显示,富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组48周双盲治疗期间出现恶心的受试者较多:富马酸替诺福韦二吡呋酯组9%,阿德福韦酯组2%。富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组5%以上受试者报告的其他治疗期间出现的的不良反应包括:腹痛、腹泻、头痛、头晕、乏力、鼻咽炎、背痛和皮疹。

研究0102和0103中开放性富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗期间(第48~240周),有不足1%受试者(5/585)出现确证的血清肌酐相对基线升高0.5mg/dL。持续治疗240周期间,未观察到耐受性特征发生显著变化。

实验室异常结果:截至第48周时,3级和4级实验室检查异常总结见表8。上述研究中

持续富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗240周受试者出现的3/4级实验室异常结果相似。

M:男性  F:女性

治疗期间ALT反跳总发生率(即血清ALT大于2×基线值,且大于10×ULN,伴有或不伴有相关症状),富马酸替诺福韦二吡呋酯组(2.6%)与阿德福韦酯组(2%)相似。ALT反跳常在治疗的前4~8周内出现,并伴HBV DNA浓度下降。没有受试者显示出失代偿的证据。未经调整研究药物治疗,典型的ALT反跳在4至8周内基本缓解。

接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的拉米夫定耐药的慢性乙肝受试者出现的不良反应与其它成人HBV临床试验中的不良反应一致。

三、中国成人慢性乙肝患者临床疗效

一项随机、双盲、阳性对照试验(研究LOC114648)中,富马酸替诺福韦二吡呋酯与阿德

福韦酯安全性比较评价显示,富马酸替诺福韦二吡呋酯组治疗48周的中国患者不良反应与其他HBV临床试验相近。最常报告的不良事件为上呼吸道感染,富马酸替诺福韦二吡呋酯组8.2%,阿德福韦酯组6.7%。经研究者判断为与研究药物相关的不良事件的发生率富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组(3.9%)、阿德福韦酯组(4.8%)相近。两组中均无任何1%以上患者报告的与药物相关的不良反应。富马酸替诺福韦二吡呋酯组16%、阿德福韦酯组10%受试者报告治疗期间出现的3级或4级实验室异常。富马酸替诺福韦二吡呋酯组(9%)报告3级/4级ALT异常的受试者比例高于阿德福韦酯组(7%)。本研究中无3级/4级血清肌酐异常。

四、成人慢性乙肝和失代偿肝病受试者临床试验

一项小型随机、双盲、阳性对照试验(研究0108)中,CHB和失代偿肝病受试者接受富马

酸替诺福韦二吡呋酯或其他抗病毒药物治疗达48周(参见“临床研究”)。富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组45名受试者中,最常见治疗期间出现的不良反应(任何等级)为腹痛(22%)、恶心(20%)、失眠(18%)、瘙痒(16%)、呕吐(13%)、头晕(13%)和发热(11%)。截至试验第48周时,2/45(4%)例受试者因肝病进展死亡。3/45(7%)例受试者因不良事件终止治疗。4/45(9%)例受试者出现确证的血清肌酐升高(0.5mg/dL)(截至第48周时1例受试者也出现确证的血清磷浓度小于2mg/dL)。其中3例受试者(入组时其Child-Pugh评分大于或等于10,MELD评分大于或等于14)出现肾衰。由于富马酸替诺福韦二吡呋酯和失代偿肝病均可能影响肾功能,因此难以确定富马酸替诺福韦二吡呋酯对该人群的肾损害影响。

48周试验期间,45例受试者中有1例出现治疗期间肝炎发作。

五、12岁及12岁以上慢性乙肝儿童受试者临床试验

不良反应评估基于一项106例儿童慢性乙肝感染受试者(12至18岁以下)接受富马酸替诺福韦二吡呋酯(N=52)或安慰剂(N=54)72周治疗的随机研究(研究115)。富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组儿童受试者中不良反应与成人富马酸替诺福韦二吡呋酯临床试验中观察结果一致。

富马酸替诺福韦二吡呋酯组受试者的骨密度平均增加率低于安慰剂组(参见“注意事

项,骨影响”)。

上市后经验:在富马酸替诺福韦二吡呋酯获批后的使用过程中发现了下列不良反应。

由于上市后反应是自发性报告,其来源的人群大小未知,所以无法可靠估计其发生频

率或建立其与药物暴露之间的因果关系。

(1)免疫系统疾病

过敏反应,包括神经性水肿

(2)代谢和营养疾病

低磷血症、低钾血症、乳酸性酸中毒

(3)呼吸、胸和纵隔疾病

呼吸困难

(4)胃肠道疾病

腹痛、淀粉酶升高和胰腺炎

(5)肝胆疾病

脂肪肝、肝酶升高(最常见的谷草转氨酶、谷丙转氨酶、γ-谷酰转肽酶)、肝炎皮肤和皮下组织疾病

(6)皮疹

肌肉骨骼和结缔组织疾病横纹肌溶解症、骨软化症(表现为骨痛,可能造成骨折)、肌无力、肌病

(7)肾和泌尿疾病

肾功能不全、肾衰、急性肾衰、Fanconi综合征、近端肾小管病变、蛋白尿、肌酐升高、急性肾小管坏死、肾性尿崩症、多尿和间质性肾炎(包括急性病例)全身性疾病与用药部位状况无力以下不良反应(已在上述身体系统标题下列出),可能由近端肾小管病变引起:横纹肌溶解症、骨软化症、低钾血症、肌无力、肌病、低磷血症。

 

标签:乙肝

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