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达卡他韦(印度NATCO  60mg×28片/盒)

浏览次数:1277 分类:肝病药

达卡他韦(Daklinza)是美国Bristol-Myers Squibb公司研发的治疗丙肝的药物,一般与索非布韦(Sofosbuvir)联用治疗丙肝基因1型、基因3型感染的治疗,如果丙肝患者无肝硬化可通过12周治疗后达到治愈,如果丙肝患者有肝硬化可考虑索非布韦+达卡他韦的24周方案或增加利巴韦林方案。


印度NATCO生产的达卡他韦(Daklinza)相册


生产企业:印度NATCO PHARMA LIMTED

规格:60mg×28片/盒

商标:Natdac

通用名:Daclatasvir


分子式:C40H50N8O6•2HCl

分子量:738.88

有效期:24个月

贮藏:30℃以下,儿童不可接触


适应症

一、达卡他韦(Daklinza)与索非布韦(Sofosbuvir)有或无利巴韦林治疗慢性丙型肝炎(HCV)病毒1型或3型感染患者的治疗。

二、在慢性丙肝肝炎(HCV)基因3型感染有硬化患者接受达卡他韦(Daklinza)与索非布韦(Sofosbuvir)联用12周/或联合利巴韦林24周,持续病毒学反应(SVR)率减低。


用法用量

、丙肝基因型1a肝硬化服用前需进行测试

在丙肝基因型1a感染的有硬化的患者要进行NS5A测试,在有硬化被感染的有丙肝基因型1a患者用达卡他韦(Daklinza)和索非布韦有或无利巴韦林开始治疗前考虑筛选对NS5A多态性在氨基酸位置M28,Q30,L31,Y93的存在。

二、推荐剂量

(1)达卡他韦(Daklinza)的推荐剂量是60 mg,口服,每天1次与索非布韦联用共12周。达卡他韦(Daklinza)可有或无食物服用。

(2)下表1 提供根据丙肝(HCV)基因型和患者群推荐的含达卡他韦(Daklinza)治疗方案和时间。尚未确定对丙肝(HCV)基因型3有硬化或对HCV基因型1患者有Child-Pugh C硬化患者达卡他韦(Daklinza)和索非布韦有或无利巴韦林的最优时间。

(3)对有HCV/HIV-1共感染患者,遵循表1中剂量推荐。

(4)对索非布韦特异性剂量推荐,参考处方资料。对丙肝(HCV)基因型1或3患者有Child-Pugh B或C硬化或移植后患者,利巴韦林的开始剂量为600 mg每天1次,如耐受增加至1000 mg每天。利巴韦林开始剂量和用-治疗剂量可能减低对基于血红蛋白和肌酐清除率。

(5)对丙肝(HCV)基因型3有代偿的硬化患者(Child-Pugh A),利巴韦林的推荐给药是根据体重(与食物口服给予分次剂量对体重低于75 kg为1000 mg和对体重至少75 kg为1200 mg)。

表1:在有基因1或3 丙肝患者对达卡他韦(Daklinza)的推荐治疗方案和时间

 患者群治疗和时间
基因型1无硬化达卡他韦+索非布韦12周
代偿的(Child-Pugh A)硬化
失代偿的(Child-Pugh B或C)硬化达卡他韦+索非布韦+利巴韦林12周
移植后
基因型3无硬化达卡他韦+索非布韦12周
代偿的(Child-Pugh A)硬化或失代偿的(Child-Pugh B或C)硬化
移植后

(6)忘记服用

如果丙肝患者忘记服用了达卡他韦(Daklinza),如在相同天记起应尽可能立即服用。但是,如缺失剂量没有在相同天内记起,应跳过该剂和在适当时间服用下一次剂量。

由于药物相互作用剂量调整

(1)对与达卡他韦(Daklinza)共同给药前其他药物参考药物相互作用和禁忌证见下表2。 表2与CYP3A抑制剂和诱导剂推荐的达卡他韦(Daklinza)剂量调整

同时药物达卡他韦(Daklinza)剂量
强CYP3A抑制剂和某些HIV抗病毒药(对照完整清单见药物相互作用)30mg 每天1次(一个30mg 片)
中度CYP3A抑制剂诱导剂和奈韦拉平(nevirapine)(对照完整清单见药物相互作用)90mg 每天一次(一次3粒30mg,或两次60mg+30mg)
强CYP3A诱导剂(对照完整清单见禁忌症)见禁忌

(2)建议对不良反应不减低达卡他韦(Daklinza)剂量。

治疗的终止

接受达卡他韦(Daklinza)与索非布韦的丙肝患者如永久地终止索非布韦治疗,达卡他韦(Daklinza)也应被终止。


禁忌证

一、当达卡他韦(Daklinza)与其他药物组合使用时,应用于那些药物的禁忌证被应用至组合方案。对禁忌证清单参考相应的处方资料。

二、达卡他韦(Daklinza)是禁忌与强烈地诱导CYP3A药物联用和,从而可能导致达卡他韦(Daklinza)的较低暴露和丧失疗效。禁忌药物见下表3

表3:与达卡他韦(Daklinza)禁忌的药物

药物类别在类别内药物是与达卡他韦(Daklinza)禁忌临床评论
抗癫痫药苯妥英钠,卡马西平可能导致对达卡他韦(Daklinza)丧失病毒学反应
抗分枝杆菌药物利福平
草药产品圣约翰草(Hypericum perforatum)
*此表不是强诱导CYP3A的所有药物的完整列表

警告和注意事项

由于药物相互作用不良反应或丧失病毒学反应的风险

达卡他韦(Daklinza)和其他药物的同时使用可能导致已知或潜在地显著药物相互作用,其中有些可能导致以下:

(1)丧失达卡他韦(Daklinza)的治疗效应和发生耐药性可能,

(2)同时药物或达卡他韦(Daklinza)的剂量调整,

(2)来自同时药物或达卡他韦(Daklinza)更大暴露临床上显著不良反应可能性。

表1由于丧失疗效和发生耐药性可能禁忌与达卡他韦(Daklinza)药物。表3对预防或处理其他其他可能性步骤和已知显著药物相互作用。达卡他韦(Daklinza)治疗前和期间考虑对药物相互作用潜能,达卡他韦(Daklinza)治疗期间审查同时用药,和监视伴随同时药物不良反应。

当共同给药与索非布韦和胺碘酮严重症状性心动过缓

(1)当胺碘酮是与索非布韦联用与另外一个丙肝(HCV)直接作用抗病毒药,包括达卡他韦(Daklinza)共同给药时曾报道症状性心动过缓的上市后病例和需要起搏器干预病例。一例在接受一个含索非布韦方案患者(ledipasvir/索非布韦)报道致命性心脏骤停。心动过缓一般地发生在小时至天内,但曾观察到直至开始HCV治疗后2周。还服用β受体阻滞剂患者或患有心脏合并症和/或晚期肝病患者可能是处在与胺碘酮的共同给药对症状性心动过缓风险增加。丙肝(HCV)治疗的终止后心动过缓一般解决,不知道这个心动过缓效应的机制。

(2)建议胺碘酮不与达卡他韦(Daklinza)与索非布韦联用的共同给药。对服用胺碘酮无另外治疗选择患者和将被与达卡他韦(Daklinza)和索非布韦共同给药:

①与患者商讨关于严重症状性心动过缓的风险。

②建议共同给药的头48小时监视患者情况,其后应在每天基础上门诊患者或自我-监视心率直至至少治疗头2周。

(3)正在服用索非布韦与达卡他韦(Daklinza)联用患者由于无其他治疗选择需要开始胺碘酮治疗应进行相似心脏监视如上概述。

(4)由于胺碘酮的长消除半衰期,开始索非布韦与达卡他韦(Daklinza)联用之前患者终止胺碘酮还应进行上述相似的心脏监视。

(5)发生心动过缓体征或症状患者应寻求立即医学评价。症状可能包括接近-昏厥或昏厥,眩晕或头重脚轻,乏力,软弱,过度劳累,气短,胸痛,混乱,或记忆问题。

伴随利巴韦林组合治疗风险

如达卡他韦(Daklinza)和索非布韦与利巴韦林给药,对利巴韦林警告和注意事项,尤其是避免妊娠警告,应用至这个组合方案。对利巴韦林警告和注意事项的完整清单参考利巴韦林处方资料。


不良反应

如达卡他韦(Daklinza)和索非布韦是与利巴韦林给药,有关伴利巴韦林不良反应,参考对利巴韦林处方资料。在说明书其它处描述以下严重不良反应是当与索非布韦和胺碘酮共同给药严重症状性心动过缓。

临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。在临床试验中约2400例受试者有慢性HCV感染曽被用推荐剂量的达卡他韦(Daklinza)与其他抗-HCV药物联用治疗。679例受试者曽接受达卡他韦(Daklinza)和基于索非布韦方案。报告来自三项达卡他韦(Daklinza)和索非布韦有或无利巴韦林临床试验安全性经验。

1达卡他韦(Daklinza)和索非布韦

①在ALLY-3试验中,152例未治疗过和经历治疗受试者有HCV基因型3感染用达卡他韦(Daklinza) 60 mg每天1次与索非布韦联用共12周治疗。最常见不良反应(频数10%或更大)是头痛和疲乏。所有不良反应严重程度是轻至中度。无受试者因不良事件终止治疗。

②在ALLY-2试验中,153例未治疗过和经历治疗受试者有HCV/HIV-1共感染被 用达卡他韦(Daklinza)60 mg每天1次治疗(对同时使用抗逆转录病毒药剂量调整)与索非布韦联用共12周。最常见不良反应(频数10%或更大)是疲乏。不良反应的严重程度多数是轻至中度。无受试者因不良事件终止治疗。被认为至少可能与治疗相关和在表4中展示在ALLY-3或ALLY-2发生频数5%或更大不良反应。

2)达卡他韦,索非布韦,和利巴韦林

在ALLY-1试验中,113例有慢性HCV感染受试者,包括60例受试者有Child-Pugh A,B,或C硬化和53例肝移植后HCV复发的受试者用达卡他韦(Daklinza) 60 mg每天1次与索非布韦和利巴韦林组合治疗共12周。113例受试者中最常见不良反应(频数10%或更大)是头痛,贫血,疲乏,和恶心。不良反应严重程度多数是轻至中度。其中15例(13%)受试者因不良事件终止研究药物,13例(12%)受试者仅终止利巴韦林和2例(2%)受试者终止所有研究药物。治疗期间,在硬化队列中4例受试者进行肝移植。被认为至少可能与治疗相关和在表5中展示在ALLY-1中任一治疗队列发生频数在5%或更大不良反应。

(3)实验室异常

在表6中展示达卡他韦(Daklinza)与索非布韦有或无利巴韦林联用临床试验观察到选择的3和4级治疗-出现实验室异常。

上市后经验

心脏病:在开始服用胺碘酮与索非布韦联用与另一个 HCV直接作用抗病毒药,包括达卡他韦(Daklinza)治疗患者曾报道严重症状性心动过缓。


药物相互作用

一、对其他药物影响达卡他韦(Daklinza)潜能

达卡他韦是CYP3A的底物。因此,CYP3A的中度或强诱导剂可能减低达卡他韦的血浆水平和治疗效应,禁忌证(4),和表3]。CYP3A的强抑制剂(如,克拉霉素[clarithromycin],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],利托那韦[ritonavir])可能增加达卡他韦的血浆水平。

二、对DAKLINZA影响其他药物潜能

达卡他韦(Daklinza)是一种P-糖蛋白转运蛋白(P-gp),有机阴离子转运多肽(OATP)1B1和1B3,和乳癌耐药性蛋白(BCRP)的抑制剂。

达卡他韦(Daklinza)的给药可能增加对P-gp,OATP 1B1或1B3,或BCRP的底物医药产品的全身暴露,可能增加或延长它们的治疗作用或不良反应。

三、已确定和潜在地显著药物相互作用

对索非布韦药物相互作用资料参考处方资料。应该遵循最保守的建议。表7提供达卡他韦(Daklinza)和其他药物间对已确定或潜在地显著药物相互作用的临床建议。在浓度临床上相关增加以 “↑” 指示和临床上相关减低以“↓” 指示。

四、与达卡他韦(Daklinza)无临床上意义相互作用药物

根据药物相互作用试验的结果,对环孢霉素[cyclosporine],艾司西酞普兰[艾司西酞普兰],炔雌醇/诺孕酯[ethinyl estradiol/norgestimate],美沙酮[methadone],咪达唑仑[midazolam],他克莫司[tacrolimus],或替诺福韦[tenofovir]与达卡他韦的同时使用未观察到暴露临床相关变化。与环孢霉素,艾司西酞普兰,法莫替丁[famotidine],奥美拉唑[omeprazole],索非布韦,他克莫司,或替诺福韦未观察到达卡他韦暴露中临床相关变化。对达卡他韦 或以下同时药物:peg干扰素α,利巴韦林,或抗酸药期望无临床上相关相互作用。


特殊人群中使用

一、妊娠(风险总结)

(1)不能得到在妊娠妇女用达卡他韦(Daklinza)数据告知药物关联风险。在大鼠和兔中动物生殖研究,在器官形成期间口服给予达卡他韦剂量为人推荐剂量(RHD) 60 mg产生暴露分别至6和22倍,未观察到胎儿危害的证据。但是,在大鼠和兔中在母体毒性剂量,为人在RHD 60 mg产生暴露分别33和98倍时观察到胚胎胎儿毒性。对一位妊娠妇女处方达卡他韦(Daklinza)时考虑达卡他韦(Daklinza)的获益和风险。

(2)在美国一般人群,在临床上认可妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

(3)数据

①动物数据

对妊娠大鼠在怀孕第6至15天口服给予达卡他韦(Daklinza)剂量0,50,200,或1000 mg/kg/day。在剂量200和1000 mg/kg/day注意到母体毒性(死亡率,不良临床体征,体重减轻,和食耗量减低)。在子代中,在200和1000 mg/kg剂量观察到胎脑,颅,眼,耳,鼻,唇,腭,或肢体畸形。1000 mg/kg的剂量伴随有深度胚胎致死率和降低胎儿体重。注意到在50 mg/kg/day无畸形。在妊娠雌性在50 mg/kg/day全身暴露是较高于在人RHD 6-倍。

在兔中,达卡他韦(Daklinza)是在怀孕期间第7至19天开始地给予在剂量0,40,200,或750 mg/kg/day。由于载体毒性达卡他韦给药修饰研究期间分别至剂量20,99,和370 mg/kg/day。在剂量200/99和750/370 mg/kg/day注意到母体毒性有不良临床征象和体重和食耗量严重减低。多个母兽在750/370 mg/kg/day时发生死亡和安乐死。在200/99 mg/kg/day,胎儿效应包括胚胎胎儿致死率增加,胎重减低,和肋骨以及头部和头骨胎儿畸形发生率增加。注意到兔在40/20 mg/kg/day时无畸形。在40/20 mg/kg/day时全身暴露(AUC)是22-倍较高于在人RHD时暴露。

②在一项围产期发育研究中,达卡他韦(Daklinza)是给予从怀孕第6天至哺乳第20天口服剂量0,25,50,或100 mg/kg/day,在100 mg/kg/day母体毒性包括死亡率和难产;发育毒性包括围产期和新生儿阶段中子代生存略微减低和出生体重减低持续直至成年。在剂量直至50 mg/kg/day没有母体也没有发育毒性。在这个剂量的全身暴露(AUC)是3.6-倍较高于人RHD暴露。达卡他韦在大鼠乳汁中存在有浓度 1.7- 至2-倍母体血浆水平。

二、 哺乳(风险总结)

关于在人乳汁中达卡他韦(Daklinza)的存在,对哺乳喂养婴儿影响,或对乳汁生成影响不能得到资料。达卡他韦存在于哺乳大鼠的乳汁中。乳汁喂养发育和健康获益应予母体的对达卡他韦(Daklinza)临床需求和哺乳喂养婴儿来自达卡他韦(Daklinza)或来自所患母体情况一起考虑。

三、儿童使用

尚未确定在年龄小于18岁儿童患者中达卡他韦(Daklinza)的安全性和有效性。

四、老年人使用

跨越老年和较年轻受试者安全性相似和无对65岁和以上受试者独特安全性发现。老年人和较年轻受试者间持续病毒学反应(SVR)率有可比性。对老年患者无需达卡他韦(Daklinza)的剂量调整。

五、肾受损

对有任何程度肾受损患者无需达卡他韦(Daklinza)的剂量调整。

六、肝受损

对有轻度(Child-Pugh A),中度(Child-Pugh B),或严重(Child-Pugh C)肝受损患者无需达卡他韦(Daklinza)的剂量调整。尚未确定在有代偿失调硬化患者中达卡他韦(Daklinza)的安全性和疗效。

七、肝移植患者

在肝移植患者中尚未确定达卡他韦(Daklinza)联合治疗的安全性和疗效。


药物过量

达卡他韦(Daklinza)的过量无已知的抗毒剂。用达卡他韦(Daklinza)过量的治疗应包括一般支持性措施,包括生命体征的监视和患者的临床状态的观察。因为达卡他韦是高度蛋白结合(>99%),透析很可能不显著地减低药物血浆浓度。


印度NATCO达卡他韦(Natdac)

患者咨询资料(忠告患者阅读美国FDA-批准的患者说明书)

一、药物相互作用

告知患者对有达卡他韦(Daklinza)药物相互作用潜能,和有些不应与达卡他韦(Daklinza)服用有些药物。

二、当与索非布韦联用和胺碘酮使用症状性心动过缓

忠告患者对心动过缓的症状,例如接近-昏厥或昏厥,眩晕或头重脚轻,乏力,软弱,过度疲劳,气短,胸痛,混乱或记忆问题立即寻求医学评价。

三、达卡他韦(Daklinza)与索非布韦联合治疗

告知患者达卡他韦(Daklinza)不应被单独使用治疗基因型3慢性丙型肝炎感染。DAKLINZA应与索非布韦联用为基因型3 HCV感染的治疗。

四、缺失剂量

指导患者如他们缺失一剂达卡他韦(Daklinza),如在相同天记起应尽可能立即服用。但是,如缺失剂量没有在相同天内记起,应跳过该剂和在适当时间服用下一次剂量。为指导对缺失方案中其他药物剂量,参考相应的处方资料。

五、妊娠

忠告患者用达卡他韦(Daklinza)和索非布韦与利巴韦林联用完成治疗期间后共6个月避免妊娠。告知患者妊娠事件立即告知其卫生保健提供者。

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